2025 ASCO丨胡夕春教授：DB06研究最新探索性分析出炉，T-DXd在关键基因突变亚组中展现一致获益

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DB06研究最新探索性分析结果进一步佐证T-DXd前线应用价值。

2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于当地时间5月30日至6月3日在美国芝加哥圆满召开。作为全球肿瘤学领域规模最大、最具影响力的学术盛会之一，年会汇聚了全球肿瘤领域权威专家，共同探讨癌症治疗的最新突破与临床实践创新。在乳腺癌诊疗领域，新型抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）携关键III期DESTINY-Breast06（DB06）研究再次亮相（摘要号1013），此次公布的最新探索性分析数据为T-DXd在HR+/HER2低表达及超低表达晚期乳腺癌中的应用提供了更多循证医学证据[1]。值此盛会之际，医学界肿瘤频道特邀该研究中国PI复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授带来专业研究解读，展望HER2低表达/超低表达晚期乳腺癌诊疗发展。

从HER2低表达到超低表达，回顾T-DXd的循证突破之路

DESTINY-Breast04（DB04）研究[2]确立了T-DXd作为HER2低表达晚期乳腺癌标准治疗方案的重要地位，打破了乳腺癌HER2状态的传统二分类模式，将抗HER2治疗获益人群从传统的HER2阳性拓展至HER2低表达。

DB06研究则针对HR+/HER2低表达晚期乳腺癌进行了更加深入的探索，不仅将T-DXd的获益时机前移至至少一线标准内分泌治疗进展、且晚期阶段未接受过化疗的患者，还将获益人群从HER2低表达拓展到超低表达[3]。入组人群中，近90%的患者既往接受过CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗。2024年ASCO大会公布的结果显示，在意向治疗（ITT）人群中，T-DXd组与化疗组相比经BICR评估的中位无进展生存期（mPFS）显著改善（13.2个月 vs 8.1个月，HR=0.63，95%CI，0.53-0.75，P＜0.0001）。此外，2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）公布的探索性分析结果显示[4]，ITT人群中T-DXd组的中位PFS2较化疗组同样显著提高，表明T-DXd的治疗获益能延续至后续治疗阶段，为患者提供长期生存改善。此外，无论一线CDK4/6i治疗后进展快慢、原发/继发内分泌耐药以及肿瘤负荷大小，T-DXd较化疗均能带来更好获益，进一步验证了T-DXd作为前线治疗的优势。

DB06数据再更新：不同基因状态亚组一致获益，进一步支持前线广泛人群应用

鉴于DB06研究的亮眼成果与里程碑式意义，今年ASCO会上公布了一项最新探索性分析结果。研究者基于循环肿瘤DNA（ctDNA）的分析数据报告了患者的基线基因组状态，评估关键基因突变亚组特征与疗效结局，显示各基因突变亚组一致获益，支持T-DXd作为≥1线内分泌经治HR+/HER2低表达和超低表达患者的有力治疗选择。

研究方法

研究者使用Guardant OMNI 500基因液体活检平台对入组患者的基线血液样本进行了ctDNA检测。最终，共625例患者的ctDNA样本符合可评估标准并被纳入生物标志物可评估人群。通过盲态独立中心审查（BICR）评估关键基因组亚组，包括PI3K/AKT通路基因突变（AKT1、PIK3CA激活突变及PTEN功能失活性突变）、ESR1突变以及BRCA1/2突变的患者基线特征、PFS及确认的客观缓解率（cORR）。

研究结果

研究结果显示，关键基因组变异发生率分别为：PI3K/AKT通路突变45.0%（n=281）、ESR1突变51.5%（n=322）、BRCA1/2突变7.7%（n=48）。

生物标志物可评估队列（n=625）中，T-DXd组和TPC组的cORR分别为59.4%（95%Cl，53.8%-64.9%）和33.9%（95%Cl，28.6%-39.5%），中位PFS分别为13.9个月 vs 8.2个月（HR=0.63，95%Cl，0.52-0.76）。

图1 生物标志物可评估人群及ITT人群的PFS及cORR数据

各亚组cORR数据如下：

• PI3K/AKT通路突变亚组：T-DXd组57.6% vs TPC组41.5%；

• ESR1突变亚组：T-DXd组60.2% vs TPC组32.1%；

• BRCA1/2突变亚组：T-DXd组80% vs TPC组39.3%。

图2 各基因突变亚组cORR数据汇总

各亚组中位PFS数据如下：

• PI3K/AKT通路突变亚组：T-DXd组13.2个月 vs TPC组7.1个月（HR=0.65，95%Cl，0.48-0.87）；

图3 PI3K/AKT通路突变亚组BICR评估的PFS数据

• ESR1突变亚组：T-DXd组11.3个月 vs TPC组7.0个月（HR=0.64，95%Cl，0.49-0.83）；

图4 ESR1突变亚组BICR评估的PFS数据

• BRCA1/2突变亚组：T-DXd组21.4个月 vs TPC组5.6个月（HR=0.14，95%Cl，0.05-0.33）。

图5 BRCA1/2突变亚组BICR评估的PFS数据

此外，各亚组研究者评估（INV）的中位PFS2（mPFS2）数据显示：

• PI3K/AKT通路突变亚组：T-DXd组19.5个月 vs TPC组13.6个月（HR=0.59，95%Cl，0.44-0.79）；

• ESR1突变亚组：T-DXd组19.4个月 vs TPC组13.7个月（HR=0.58，95%Cl，0.43-0.77）；

• BRCA1/2突变亚组：T-DXd组33.7个月 vs TPC组11.8个月（HR=0.17，95%Cl，0.06-0.42）。

以上研究结果显示，在不同基因突变亚组中，T-DXd相较于TPC均能显著提高入组患者的cORR并延长mPFS及mPFS2。值得注意的是，BRCA1/2突变亚组相较于其他亚组的疗效优势可能更加明显（尽管样本量较小）。

研究结论

综上所述，本探索性分析显示，T-DXd对比TPC的临床获益不受患者关键基因突变（PI3K/AKT通路、ESR1或BRCA1/2）状态影响，进一步验证了其在至少一线标准内分泌治疗后进展且晚期阶段未接受过化疗的HR+/HER2低表达或超低表达乳腺癌中的治疗优势。

专家解读

T-DXd作为靶向HER2的新一代ADC，凭借其高活性载药、可裂解的四肽连接子、高药物抗体比（DAR）以及强效旁观者效应等独特机制，在DB03、DB04等多项临床研究中展现出卓越疗效和可控的安全性，并先后获批用于治疗HER2阳性及HER2低表达乳腺癌。DB06研究则更进一步，不仅将T-DXd的获益时机前移至化疗前，还将获益人群从HER2低表达拓展到超低表达。DB06研究使得更广泛人群得以拥有T-DXd治疗的机会，进一步推迟了传统化疗的启动时间，为患者长期治疗耐受和生活质量提供更优的治疗选择。基于DB06研究结果，今年1月27日，T-DXd成功获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗在转移阶段经过一种或以上内分泌治疗后进展的，由FDA批准的检测手段确定的HR+且为HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2超低表达（IHC 0伴膜染色）的不可切除或转移性成人乳腺癌患者，成为首款获批用于治疗HER2超低表达乳腺癌的ADC。这一重磅获批拓宽了HER2靶向治疗边界，树立了抗HER2治疗新的里程碑。

PI3K/AKT通路基因变异、ESR1突变和BRCA1/2突变可以为HR+晚期乳腺癌后续治疗决策提供指导信息。此次ASCO公布的DB06研究最新探索性分析显示，无论患者是否存在PI3K/AKT通路、ESR1或BRCA1/2突变，T-DXd在HR+/HER2低表达及超低表达乳腺癌中都展现出与ITT人群一致的获益趋势。这一结果提示T-DXd可突破传统耐药通路机制，为接受过≥1线内分泌治疗的基因组异质性人群提供有效的治疗选择。

目前T-DXd已登陆我国临床实践，且目前乳腺癌HER2阳性以及低表达适应症均已纳入国家医保目录，提升了药物可及性，正在造福越来越多的患者。未来，我们期待更多高质量研究结果的公布，以及新型药物不断加入到HER2低表达及超低表达晚期乳腺癌的治疗领域，丰富患者治疗选择和临床治疗策略。同时，我们希望在临床实践中，针对HER2低表达及超低表达进行进一步规范的病理检测判读，推动其普及应用，为乳腺癌患者的精准诊断与治疗提供坚实基础。我们相信，新兴治疗策略与精准诊断技术能够形成协同效应，最终为HER2低表达及超低表达晚期乳腺癌患者谱写出更具生命力的抗HER2治疗“命运交响曲”。

专家简介

胡夕春 教授

复旦大学附属肿瘤医院

• 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任，博士研究生导师
  

• ESMO乳腺癌Faculty Member
  

• ABC5 panelist
  

• 中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会 主任委员
  

• 中国抗癌协会临床化疗专委会 副主任委员
  

• 中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专家委员会 副主任委员
  

• 中国研究型医院学会乳腺专委会 副主任委员
  

• 中国抗癌协会乳腺癌专委会 委员
  

• 国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
  

• 发表论著200多篇，包括

  Lancet Oncol

  JCO

  杂志等

• 主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》和《肿瘤科常见诊疗问题问答–胡夕春医生查房实录》等
  

• 主持十三五“重大新药创制”科技重大专项等
  

• 上海市领军人才、中国抗癌协会科技奖二等奖、全国妇幼健康科学技术奖一等奖和上海市医学科技进步奖一等奖等

医学界肿瘤领域

参考文献：

[1] Giuseppe Curigliano, Xichun Hu, Kan Yonemori, et al. Exploratory biomarker analysis of trastuzumab deruxtecan (T-DXd)vs physician's choice ofchemotherapy (TPC) in HER2-lowultralow, hormone receptor-positive (HR+) metastaticbreast cancer (mBC)in DESTINY-Breast06(DB-06). 2025 ASCO. Abstract 1013.

[2] Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20.

[3] Curigliano G., et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) in patients (pts) with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer (mBC) with prior endocrine therapy (ET): Primary results from DESTINY-Breast06 (DB-06). ASCO 2024. Abstract LBA1000.

[4] Bardia A, Hu XC, Dent R, et al. Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) by pace of disease progression on prior endocrine-based therapy: additional analysis from DESTINYBreast06. 2024 SABCS. LB1-04.

答案：A、B、C

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