ASCO 2025前瞻 | 欧阳取长教授：HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗将迎新突破

HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗领域取得新突破： DESTINY-BREAST（DB）09 Ⅲ期临床研究证实，德曲妥珠单抗（T-DXd）联合帕妥珠单抗方案较一线标准治疗THP方案（紫杉类+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）在无进展生存期（PFS）方面取得了具有高度统计学意义且临床意义重大的改善[1]。

DB09的详细研究数据将于2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会全球首发。据此，医脉通特邀DB09研究参与者、湖南省肿瘤医院欧阳取长教授深度解读T-DXd的疗效进阶路径，剖析DB09研究的设计亮点与科学价值，并前瞻性探讨T-DXd经治患者诊疗策略与早期治疗的探索方向。

疗效跃迁：

从后线到前线的循证医学进阶之路

医脉通：从DB01到DB03研究，T-DXd已确立HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗新标准，DB07研究亦初步展现T-DXd±帕妥珠单抗晚期一线治疗的潜力。请结合研究数据，谈谈T-DXd治疗线数前移的科学依据？

欧阳取长教授

湖南省肿瘤医院

从后线到前线，疗效随治疗线数前移明显提升

作为具备高活性载药DXd、高药物抗体比(DAR≈8)和高效抗肿瘤旁观者效应的抗体药物偶联药物（ADC）药物，T-DXd近年来在HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域不断探索，取得了令人瞩目的成果[2-7]。

随着T-DXd在HER2阳性乳腺癌中治疗线数的前移，其PFS数据呈现明显延长，从DB01研究（既往中位六线）的16.4个月，到DB02研究（三线）的17.8个月，再到DB03研究（二线）的28.8个月[2-4]。

完全缓解（CR）率亦逐线提升，DB01、DB02、DB03研究的CR率分别为7.1%、14%和21%，即接受T-DXd二线治疗的患者中，约每5例患者就有一例达到CR[3-5]。DB01、02、03研究汇总分析提示，达到CR或部分缓解（PR）的患者，其中位PFS和中位总生存期（OS）长于疾病稳定/疾病进展（SD/PD）的患者[6]。

在安全性方面，T-DXd显示出总体可管理、可耐受的安全性特征，其中也包括临床中需要关注的间质性肺病（ILD）[2-4，7]。相关研究提示，在科学、规范的管理下，DB03研究中4-5级ILD发生率为0，3级发生率控制在1%以内[7]。这也证实规范管理可降低严重ILD的发生风险，提升T-DXd治疗安全性。

一线潜力突出，为Ⅲ期研究开展奠定基础

此外，Ⅰb/Ⅱ期DB07研究进一步探索了T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中的疗效及其最佳联合方案。目前已公布的T-DXd单药及联合帕妥珠单抗队列的剂量扩展中期分析结果提示，T-DXd单药治疗的客观缓解率（ORR）为76%，联合帕妥珠单抗后提升至84%[8]。单药组12个月PFS率为80.8%，联合组高达89.4%[8]。

亚组分析显示，在不同激素受体状态（HR）、新发转移或早期疾病进展的患者中，均观察到T-DXd±帕妥珠单抗的一致抗肿瘤疗效：HR阳性患者T-DXd单药组ORR为76.6%，联合组显著提高至88.2%；HR阴性患者两种方案均显示稳定疗效，ORR均为75.0%；新发转移患者T-DXd单药组ORR为79.2%，联合组进一步达到86.7%；早期疾病进展患者T-DXd单药组ORR为70.4%，联合组提升至80.0%。且进一步的探索性分析结果显示，无论基线肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）水平如何，T-DXd 均表现出显著的抗肿瘤活性[8]。

这些数据表明，T-DXd联合帕妥珠单抗具有良好的一线治疗潜力，也为Ⅲ期高级别循证研究的开展提供了充分的科学基础。

直面标准：

DB09研究Ⅲ期头对头设计与临床价值

医脉通：DB09是T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中的首个Ⅲ期临床研究，作为 DB09研究的参与者，请解读其研究设计特点及您对研究结果的预期？

欧阳取长教授

湖南省肿瘤医院

DB09研究背景与研究设计

基于DB01、DB02、DB03和DB07研究奠定的基础，在更大型研究中探索T-DXd一线治疗疗效势在必行。当前HER2阳性转移性乳腺癌一线国际标准治疗为THP方案（紫杉类+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗），DB09研究以THP方案为对照组，头对头比较了T-DXd±帕妥珠单抗与一线标准治疗THP的疗效和安全性。该研究也是首个对比T-DXd±帕妥珠单抗和一线标准治疗THP方案的Ⅲ期临床研究，具有重大的临床意义[9]。

DB09研究在全球284个研究中心共招募了1157例患者，按照1:1:1随机分为三组：T-DXd+安慰剂组、T-DXd+帕妥珠单抗组和THP组。分层因素包括既往治疗状态（新发转移 vs 早期进展）、HR状态及PIK3CA突变状态。主要终点为盲态独立中心评估（BICR）的PFS，次要终点涵盖研究者评估的PFS、OS、ORR、缓解持续时间及安全性等多维度指标[9]。

DB09研究参与体验与结果展望

湖南省肿瘤医院乳腺内科作为DB09在中国的研究中心之一，我们非常荣幸可为其贡献中国力量。从参与DB09研究的体验来看，该研究入组速度非常快，在我们中心入组的患者中，也观察到了患者ORR和PFS大幅改善。这提示T-DXd可能突破现有标准治疗的局限，为HER2阳性晚期乳腺癌患者带来一线治疗新选择。

据悉DB09研究已取得阳性结果，与THP相比，T-DXd联合帕妥珠单抗作为HER2阳性转移性乳腺癌患者的一线治疗方案，可为患者带来具有高度统计学意义且临床意义重大的PFS改善[1]。

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并且在所有预先设定的患者亚组中，接受T-DXd联合帕妥珠单抗治疗的患者均获得PFS改善。虽然在此次中期分析时，OS数据尚未成熟，但与THP组相比，T-DXd+帕妥珠单抗组已经显示出OS获益趋势。因此，我们非常期待2025年ASCO大会上DB09研究详细数据的公布，尤其是亚组分析数据及安全性数据。

此外，对比T-DXd单药与THP方案的第二组仍处于盲态，将继续进行直至完成最终的PFS分析。临床对此也十分期待，希望未来DB09研究可为临床决策提供更加全面循证证据。

未来展望：

从晚期格局重塑到早期治疗探索的全程管理布局

医脉通：DB09研究结果可能带来哪些临床变革？T-DXd在HER2阳性乳腺癌领域的未来研究方向如何？

欧阳取长教授

湖南省肿瘤医院

DB09研究将有望为HER2阳性晚期乳腺癌治疗格局带来变革

T-DXd作为新一代抗HER2 ADC，在HER2阳性晚期乳腺癌的治疗中展现出独特的优势。基于DB03研究，T-DXd已成为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的标准推荐。作为将治疗线数再次前移的DB09研究，其研究设计自公布以来，备受乳腺癌领域学者关注。虽然目前DB09研究中T-DXd联合帕妥珠单抗的具体疗效数据尚未公布，但其已获得积极结果，说明T-DXd联合帕妥珠单抗将有望成为一线治疗新标准。同时DB09研究也有很大可能推动T-DXd在晚期一线治疗中适应证的获批以及乳腺癌相关诊疗指南的更新，从而再次改写HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局。

未来需进一步探索T-DXd经治患者的后续治疗选择

尽管T-DXd在延长PFS方面表现优异，但对于晚期乳腺癌患者来说，随着治疗时间的延长，治疗耐药和疾病进展不可避免。现如今T-DXd已广泛应用于临床实践，未来也将有望基于DB09研究用于一线治疗。基于此，关于T-DXd耐药机制以及经治患者的后续治疗选择的探索，是目前乳腺癌领域的研究热点之一。

如T-DXd等ADC的耐药机制主要涉及药物识别、递送及载药释放等环节，这与传统抗HER2单抗或酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的耐药机制存在差异，因此也存在序贯用药的可能性。此外由于ADC耐药机制涉及不同环节，因此对于部分耐药患者来说，序贯使用不同载药的ADC药物也可能是一种有效的应对策略。

DB03研究的探索性分析也为T-DXd经治患者的治疗选择提供了重要参考。DB03研究中，T-DXd组患者在停止研究治疗后，69.6%接受了包括曲妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗（T-DM1）和TKI在内的全身抗肿瘤治疗，其中位从随机至第二次进展的时间（PFS2）达到45.2个月，优于对照组的23.1个月[10]。这为T-DXd经治患者的后续治疗提供了重要参考。

此外，DB09研究的次要终点中也包括PFS2分析，因此我们也很期待DB09研究中PFS2数据的公布，以进一步指导未来T-DXd联合帕妥珠单抗经治患者的后续治疗选择。

T-DXd已开启早期治疗新征程

T-DXd向早期治疗的拓展已开启新征程，比如Ⅲ期DB05研究头对头比较了T-DXd与T-DM1在HER2阳性乳腺癌辅助强化治疗中的疗效和安全性；DB11研究则是聚焦新辅助治疗，探索了T-DXd单药或序贯THP方案，对比剂量密集型多柔吡星和环磷酰胺序贯THP方案（ddAC-THP）的疗效与安全性。若这些研究取得阳性结果，将进一步推动T-DXd的治疗关口前移，通过早期高效控制疾病，进一步降低复发风险，构建从早期到晚期的全程管理体系。

结语

T-DXd凭借其独特的作用机制与循证医学证据的积累，正逐步实现从HER2阳性晚期乳腺癌的后线治疗到一线治疗甚至是（新）辅助治疗的战略升级。作为首个评估T-DXd用于HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的Ⅲ期临床研究，DB09研究数据的公布或将引领HER2阳性晚期乳腺癌迈入一线ADC时代。与此同时，T-DXd在早期乳腺癌治疗领域探索的同步推进，也预示着HER2阳性乳腺癌的治疗将进入精准化、全程化的新阶段。期待2025年ASCO公布的DB09研究详细数据，可为HER2阳性晚期乳腺癌带来治疗新变革，并为更多患者带来长生存新希望。

专家简介

- 欧阳取长教授 -

• 湖南省肿瘤医院乳腺内科主任，主任医师，医学博士

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常务委员

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员

• 中国医师协会肿瘤专业委员会乳腺癌学组常务委员

• 国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员

• 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员

• 湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会主任委员兼乳腺癌学组组长

• 湖南省妇幼保健与优生优育协会妇科与乳腺肿瘤防治专业委员会主任委员

• 《中华肿瘤杂志》通讯编委

• Journal of Clinical Oncology中文版编委

• 《肿瘤药学》副主编

ASCO大会

精彩资讯

参考文献：

1.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2025/enhertu-combination-improved-pfs-in-1l-her-positive-mbc.html

2.Modi S, Saura C, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2020 Feb 13;382(7):610-621.

3.André F, Hee Park Y, Kim SB, et al. Trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician's choice in patients with HER2-positive metastatic breast cancer (DESTINY-Breast02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10390):1773-1785.

4.Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10371):105-117.

5.Saura C, Modi S, Krop I, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated survival results from a phase II trial (DESTINY-Breast01). Ann Oncol. 2024 Mar;35(3):302-307.

6.Cristina Saura, Javier Cortés, Shanu Modi, et al. Pooled analysis by best confirmed response to trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC) from DESTINY-Breast-01, -02, and -03. 2024 ASCO. Abstract 1023.

7.张剑,韩茜,徐菲,等. 德曲妥珠单抗所致间质性肺病全程管理策略. 中国癌症杂志,2024,34(12):1067-1079.

8.André F，Giulia Fabbri，Robert McEwen, et al. Trastuzumab deruxtecan± pertuzumab in previously untreated HER2+ metastatic breast cancer: clinical efficacy and exploratory subgroup analyses in DESTINY-Breast07. ESMO TAT 2025. Oral Abstract 7O.

9.https://clinicaltrials.gov/study/NCT04784715?term=NCT04784715&rank=1

10.Cortés J, Hurvitz SA, Im SA, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer: long-term survival analysis of the DESTINY-Breast03 trial.Nat Med. 2024;30(8):2208-2215.

撰写：Tessie

审校：River

排版：Aurora

执行：Faline

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