上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
呼吸系统的基因治疗和基因编辑的进展，因缺乏有效的递送载体而受阻。腺相关病毒（AAV）是最常用的体内基因传递病毒载体，已在临床治疗中得到了广泛应用。在野生型 AAV 中，AAV6 和 AAV9 是两种很有前景的血清型，可用于靶向呼吸道和肺部。例如，AAV9 经鼻腔给药后能够转导小鼠的气道和肺组织；在初次给药后一个月内即可再次给药，并且在动物模型中可用于针对流感的鼻内抗体基因治疗。
2020 年 10 月，哈佛医学院Fengfeng Bei团队在Nature Biomedical Engineering 期刊发表论文【1】，开发了一种基于 AAV9 的新型 AAV 变体——AAV.CPP.16，在系统性给药后具有跨物种保守的神经趋向性，能够突破血脑屏障的限制，可用于治疗脑肿瘤及中枢神经系统遗传疾病。
在进行生物分布进行表征时，研究团队还观察到 AAV.CPP.16 对肺部的转导作用比 AAV9 更强。因此，研究团队决定进一步探索 AAV.CPP.16 作为鼻内基因递送载体，在基因治疗和基因编辑方面的应用，以期用于潜在的呼吸系统疾病和空气传播病毒感染的治疗。
2025 年 5 月 22 日，哈佛医学院Fengfeng Bei教授、昆明医科大学第二附属医院蒲军教授及上海交通大学医学附属第九人民医院范先群院士团队合作（阳志、Yizheng Yao为共同第一作者），在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为 ： Cross-species tropism of AAV.CPP.16 in the respiratory tract and its gene therapies against pulmonary fibrosis and viral infection 的研究论文【2】。
该研究表明，AAV.CPP.16对跨物种（包括小鼠和非人灵长类动物）的呼吸道组织具有高度嗜性，并验证了通过鼻腔给药AAV.CPP.16 递送的基因补充和基因编辑疗法，用于治疗特发性肺纤维化和病毒感染。这项研究表明，AAV.CPP.16是一种很有前景的用于呼吸系统和肺部基因治疗和基因编辑的载体。
高效的基因递送载体对于呼吸系统和肺部疾病的治疗至关重要。在这项最新研究中研究团队证实，源自 AAV9 的工程化 AAV 变体AAV.CPP.16，通过鼻内给药可有效转导小鼠以及非人灵长类动物的气道和肺细胞。
AAV.CPP.16 的表现优于 AAV6 和 AAV9 这两种已证实对呼吸组织具有嗜性的野生型 AAV，并能高效靶向关键的呼吸细胞类型。
接下来，研究团队在两种临床相关的呼吸系统和肺部疾病的小鼠模型中验证了 AAV.CPP.16 递送的基因补充和基因编辑疗法。结果显示，单次鼻内给药表达双靶点VEGF/TGF-β1 中和蛋白的 AAV.CPP.16，能够保护肺部免受特发性肺纤维化的侵害，而单次鼻内给药携带“一体化” CRISPR-CasRx RNA 编辑系统的 AAV.CPP.16，则可抑制源自 SARS-CoV-2 的 RNA 依赖性 RNA 聚合酶（Rdrp）基因的转录。
总的来说，该研究介绍了AAV.CPP.16这种鼻内基因递送载体，它对小鼠和非人灵长类动物的呼吸道组织具有高度嗜性。研究团队进一步验证了两种由 AAV.CPP.16 介导的基因疗法：一种是通过表达抑制 VEGF 和 TGF-β1 的双功能融合蛋白来治疗特发性肺纤维化；另一种是利用 CRISPR-CasRx 系统作为预防 SARS-CoV-2 感染的被动疗法。这些结果表明，AAV.CPP.16是一种很有前景的用于呼吸系统和肺部基因治疗和基因编辑的载体。
论文链接：
1. https://www.nature.com/articles/s41551-022-00938-7
2. https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00217-4
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