重庆文理学院唐子贻/刘新悦团队Molecular Diversity

导读

针对黄酮类化合物在药物合成中的重要价值，重庆文理学院唐子贻和刘新悦依托省部级大学生创新创业项目加入陈中祝、雷杰课题组后，结合前期累积的实验技能，在指导老师的帮助下充分利用课余时间，发展了以色酮-3-甲醛为核心原料的多组分反应策略，通过系统优化溶剂体系与反应条件，建立了黄酮类药物的高效合成方法。该方法显著简化黄酮类活性分子的合成路径，为后续药物结构修饰提供关键中间体平台。反应体系采用廉价易得的起始原料，在无催化剂条件下实现高区域选择性与化学选择性转化，对复杂底物如利格列汀、胆固醇等药物分子表现出优异的兼容性。所构建的合成策略不仅突破传统方法的步骤繁琐、选择性差等局限，更契合绿色化学原则，为工业化生产工艺优化提供重要数据支撑。相关成果发表于Molecular Diversity。（DOI：10.1007/s11030-025-11151-4）

正文

1.1.引言

黄酮是植物的代谢物，具有广泛的生物活性，大量报告表明其具有抗氧化、抗癌、抗病毒和抗炎等药理特性。药物合成届一直在积极探索快速扩展黄烷酮化学空间的方法。传统的合成方法是2′-羟基苯乙酮与芳香醛缩合，通过Claisen-Schmidt反应/生成α-羟基酮，但此方法在该底物中的适用性受到限制。迈克尔加成反应中，过渡金属催化为合成黄酮类化合物提供了一种可行的替代方法，但该方法通常需要昂贵的重金属或者易于氧化水解的试剂，从而将共轭加成作用导向色素的亲电β位点。虽然这些策略能够合成黄酮类化合物，但由于底物的限制和重金属的使用，导致其在应用于复杂分子时具有局限性。鉴于黄酮类化合物的普遍性和重要性，特别是在药物化学的应用中，所以亟需开发一种，条件温和，具有广泛的官能团耐受性，且不使用过渡金属的绿色高效合成方法。

吲哚作为许多生物活性化合物中重要的杂环骨架，在药物化学中抗癌药物开发中发挥着重要作用。吲哚与色酮直接迈克尔加成可能是获得色酮-吲哚骨架的有效方法。然而，由于氧原子的给电子效应，阻碍了图2-1a中的反应。基于对色酮-3-甲醛转化的研究，我们假设色酮-3-甲醛可以通过1,4-加成反应作为所需化合物的底物。通常，色酮-3-甲醛和吲哚之间反应产生1,2-加成产物，较差的区域选择性限制了它们在色酮-吲哚骨架合成中的应用。

图1-1色酮-吲哚骨架的传统合成技术及本技术

1.2.基于多组分反应合成黄酮类化合物

我们认为基于色酮的多组分反应是快速扩展化学多样性和获取新型类黄酮化学空间的重要方法。根据前期对C2色素激活的研究，采用色酮-3-甲醛、胺和吲哚的多组分反应，以检验我们的假设（图2-1c）。此化学反应成功的关键步骤在于防止1,2-加成加合物的形成，控制基于色酮的多组分反应中的区域选择性和高化学选择性。多组分反应策略能够加快黄酮的合成，缩短合成步骤，简化操作流程，减少反应周期。

1.3.筛选反应条件得到最优条件

为验证假设，我们以色酮-3-甲醛、叔丁胺和吲哚为底物，进行无催化剂反应合成黄烷酮研究（详见表1）。同时对二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷(DCE)、四氢呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、二甲基亚砜(DMSO)、1,4-二氧基烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙醇(EtOH)、2,2,2-三氟乙醇(TFE)和六氟异丙醇(HFIP)等溶剂进行优化，发现HFIP作溶剂产率最佳，为67%（第1-10行）。值得注意的是，以DCE为溶剂能分离出中等产率的4a和产率为23%的5a，证明溶剂对C3官能化起着关键作用，这对于黄烷酮4a的形成至关重要。我们的研究结果与前期调研文献一致，表明酮和烯胺之间存在氢键促进了1,4- Michael加成的成功。由实验可知，该反应在室温下4小时(第11行)内产率最高，而且时间或温度变化对4a或5a的形成起反作用(第12-14行)。此外，调整反应物的化学计量比对产率提升没有明显作用（第15-17行）。当将1.0当量的HFIP加入到含有3-甲酰基色酮、叔丁胺和吲哚的MeCN溶液中时，产物4a的产率仍然相当（第18行）。这表明HFIP可以作为布朗斯台德酸来引发多组分串联反应。因此，优化的反应条件确定为：色酮-3-甲醛（0.3 mmol），胺（0.36 mmol），吲哚（0.3 mmol），以HFIP为溶剂，在室温下反应4小时。

表1-1反应条件优化

确定最佳反应条件后，我们继续探索在室温下合成黄酮类化合物的新型无催化剂多组分反应的范围（图2-2）所示。在标准条件下，黄烷酮4a的分离率为89%，未检测到1,2-加成化合物，这种高区域选择性是因为吲哚和六氟异丙醇(HFIP)之间存在氢键。在未受保护的吲哚中也观察到相同情况：一系列具有不同官能团(5-Cl, 6-Br, 5-I)的未取代吲哚在没有金属催化剂的情况下有效反应，产物4b-4d收率高(90-94%)。通过x射线衍射分析(CCDC 2414822)证实4a的结构，发现O2和H2之间的氢键(2.091 Å)稳定了(Z)-异构体的形式，为氢键和HFIP在合成黄酮异构体中的协同作用提供了有力的证据。值得注意的是，5-氮杂吲哚参与了该反应，生成了黄酮类似物4e，产率为83%。此外，具有C2取代基的化合物，是合适的反应物，可以产生4f-4j。这些结果表明，吲哚部分的位阻效应并不能导致产率降低。同时，4n(CCDC 2414823)的晶体结构明显地显示出有利于1,4-加成的氢键(2.028 Åor 2.053 Å)。然后，我们研究了色酮-3-甲醛的底物范围，以拓宽其化学空间，证明其对富电子或缺电子取代基的化合物具有很高的耐受性，从而生成出极高产率的化合物4o–4u。该反应以脂肪族(环丁胺)或芳香胺(对苯胺)作为胺源时也很有效，分别生成4v和4w，产率为87%和76%。这一发现与我们之前的研究结果一致，表明当使用空间位阻大的脂肪胺作为反应物之一时，以色酮作为原料用于C2活化的多组分反应效果明显。

1.4.本技术的高区域选择性

由于吲哚在药物化学中的普遍性和重要性，所以亟需开发新型色酮-吲哚骨架。在有效合成黄酮类化合物的基础上，我们旨在构建具有N1-取代吲哚的黄酮。我们对反应条件进行了初步优化(详细信息请参见支持信息)。在优化的过程中，我们成功合成了一系列新型黄酮类化合物（图2-3）。通过x射线衍射分析(CCDC 2414824)证实了5a的结构和O2和H2之间存在氢键(1.998 Å)的事实，与之前的研究一致，为1,4-加成的区域选择性提供有力帮助。值得注意的是，该反应对多种官能团表现出极强兼容性。卤素取代的底物(3b-3e)通过多组分反应转化为色酮-吲哚。苯环上不同位置有氮原子的化合物可制得产物5f和5g，产率高达43%。以C3作为取代基团的化合物作为起始材料，在良好的底物相容性下，得到了产率优异的5h和5i。不同取代物在内的醛类化合物也参与了该反应，拓宽了黄酮异构体的多样性，得到了相应的新型黄酮5j-5m，尽管产率较低。

图1-2C3取代吲哚黄烷酮异构体的底物范围

图1-3含有N1取代吲哚的黄烷酮异构体的底物范围

1.5.本技术的具有多功能性

为证明多组分反应策略在合成黄酮异构体方面具有多功能性，在我们优化的最佳条件下将4a的产量放大到克级规模（图2-4）。在此成功的基础上，我们随后研究了该反应是否能适用于结构复杂的化合物，特别是其在生物活性分子片段中的潜力。结果表明此反应在构建复杂分子结构方面表现出优异的耐受性6。值得注意的是，源自利格列汀和胆固醇的底物与这种无催化剂多组分反应相容，分别生成产物7和8，产率为 81% 和 86% 。这些发现证实了我们的方法可以有效地应用于一系列生物活性分子中，从而拓宽了其合成范围。

图1-4克级规模合成与后期官能化

1.6.反应机理

基于实验结果和先前研究基础，我们以色酮-3-甲醛、叔丁胺和吲哚作为底物，提出了一个合理的反应机理（图2-5）。首先，多组分反应由亚胺I引发，该亚胺由色酮-3-甲醛1a与叔丁胺2a缩合生成。对于C3功能化的吲哚（路径A），中间体I被HFIP质子化形成中间体II。同时，3a在C3位发生亲核加成，通过氢键作用形成的中间体III得到Z-异构体IV，具有很高的立体选择性。氢原子转移促进了重要前体的形成，从而生成目标产物4a。对于N1-功能化吲哚产物的合成（路径B），席夫碱充当氢原子提取剂。吲哚在高温条件下原位生成亲核试剂VI。随后，N-亲核试剂攻击染色质的C2位置，最终选择性合成目标产物5a。

总结

综上所述，在此次实验中我们采用廉价易得的色酮-3-甲醛为原料，创建新型多组分反应，避免催化剂的加入，且只生成水这一种副产物。实验结果表明，氢键的形成显著提升了1,4 -加成的速率，从而产生高区域选择性和化学选择性。这种多组分串联技术为合成黄酮类化合物提供了一种新的策略，克服传统合成方法的局限性，避免催化剂加入，缩短反应步骤，提高反应效率，对于开发绿色生产工艺具有重要意义。

作者简介

刘新悦：

在校期间学习态度端正，学习成绩优异。在科研方面，热爱学术科研，课余时间投身于科研活动当中，以学生第二作者在中科院分区二区Molecular Diversity杂志发表论文1篇，参与重庆市自然科学基金创新发展联合项目基金1项，熟练掌握实验室仪器操作和实验流程，能较为独立的完成老师所布置的科研任务；

唐子贻：

学习能力突出，专业成绩优异，理论知识夯实，擅长数据分析处理，对有机化学、药物合成、仪器分析等专业课知识有一定的掌握，具备熟练查阅文献的能力。在科研项目方面，积极参加科研项目研究，不断积累经验，拓宽知识视野和知识体系。

文献详情：

Regio- and chemoselective synthesis of flavanone isosteres via multicomponent reactions: synergistic role of hydrogen bonding and solvent effects

Li-Xin Zhang, Zi-Yi Tang, Xin-Yue Liu, Xing-Yu Chen, Shi-Qi Jia, Xing-Wei Jiang, Xin-Yan Gao, Jia Xu & Jie Lei

Mol Divers

https://link.springer.com/article/10.1007/s11030-025-11151-4

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