HER2 ADC竞争格局悄然重塑

来源 |健识局

创新药的“内卷”，已有目共睹，即便是有着较高准入门槛的抗体偶联药物（ADC）赛道同样如此，其中HER2靶点因在多瘤种中高表达且与肿瘤的预后紧密相关，而受到广泛关注，在国内靶点布局中位居首位，竞争最为激烈。目前已上市的HER2-ADC药物，仅有罗氏T-DM1、阿斯利康/第一三共DS8201和荣昌生物的维迪西妥单抗，但国内还有处于不同研发阶段的7种以上同靶点药物，全球则有50项以上正在进行的同靶点药物临床试验。这意味着未来将有更多的入局者， HER2 ADC赛道已呈现当下抗PD-1“红海”式的竞争趋势。

但，荣昌生物的维迪西妥单抗激活了该竞争领域的“一池春水”。

在过去的十多天里，维迪西妥单抗作为我国首个国产ADC，迎来了多个事件催化：5月9日，其第三项适应症“治疗HER2阳性存在肝转移的晚期乳腺癌患者”获批上市，成为全球首个用于该适应症的ADC药物；5月12日，其一线治疗HER2表达晚期尿路上皮癌Ⅲ期研究中，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）达到主要终点，且呈现强阳性结果，即将改写该适应症的治疗格局；5月16日，其一线治疗HER2低表达（IHC1+或IHC2+/FISH-）晚期胃癌Ⅲ期临床试验（RC48-C039）实现首例患者入组，目前全球尚无HER2靶向药物获批该适应症。

三个里程碑事件，分别对应着三个适应症在全球细分领域的三个潜在第一，维迪西妥单抗为我们勾勒出一条清晰的HER2 ADC突围路径——凭借着差异化定位与多维突破，引领这一领域从“同质化内卷”到“精准化破局”的转型。

是选择同质化内卷，还是差异化突围？不止局限于HER2 ADC赛道，也是摆在创新药企面前的一道公共选择题。维迪西妥单抗的突围路径极具样本意义——有效避免行业过度竞争和公共资源的浪费，利用有限资源精准突破新适应症，这也是我们最希望看到的创新药竞争方式。

1、胃癌：HER2高中低表达的全面突破

中国是世界上胃癌患者最多的国家，发病率和死亡率分别占全球的42.6%和45.0%，且HER2与胃癌的预后和生存紧密相关，因此胃癌成为HER2 ADC争相布局的战场。维迪西妥单抗也将胃癌作为首选适应症，于2021年6月在国内获批上市，用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达（HER2 IHC2+/3+）局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗，并于当年被纳入国家医保目录。

虽说维迪西妥单抗是国内首个获批上市的ADC药物，填补了全球HER2过表达胃癌患者后线治疗的空白，但也有着一定的局限性：一是接受后线治疗胃癌患者比例较低，获益人群有限；二是目前HER2低表达（IHC1+或IHC2+/FISH-）人群缺少HER2靶向治疗，该人群占比约50%，存在巨大的未被满足的临床需求。

清晰认识到“短板”，也就找到了前行的方向。荣昌生物在积极将治疗线数由后线往前线推移的同时，从未停止对不同HER2表达晚期胃癌疗效和安全性的探索，而且二者高效协调推进。

维迪西妥单抗先是启动了一项联合免疫疗法治疗HER2表达晚期胃癌及其他实体瘤的全国多中心临床研究（RC48-C013，NCT04280341），研究结果于2024年1月发表在《柳叶刀》子刊eClinicalMedicine（影响因子IF：15.1）。该研究首次在HER2高表达（IHC3+或IHC2+/FISH+）和HER2低表达（IHC1+或IHC2+/FISH-）胃癌患者中探索了ADC联合免疫治疗的安全性和疗效。胃癌队列（n=30）疗效数据显示，对于已入组的既往接受过≥1线治疗的晚期胃癌受试者，整体ORR为43%，中位PFS为6.2个月，中位OS为16.8个月，相比于既往历史数据，受试者的生存获益得到提高。这一数据的发表补充了维迪西妥单抗在晚期胃癌二线HER2表达（IHC3+、2+、1+）人群循证医学证据。详细临床数据将于2025年ASCO年度会议上以口头报告形式发布。能以“口头报告”的形式亮相ASCO，想必数据十分亮眼。

RC48-C013研究验证了维迪西妥单抗联合免疫疗法二线治疗HER2表达胃癌的潜力，而接下来的RC48-C027Ⅱ期临床试验则进一步将这一联合策略前移至一线治疗。尽管该临床试验结果尚未公布，但据荣昌生物官方披露，其详细临床数据将于2025年ASCO年度会议上以口头报告形式发布。能以“口头报告”的形式亮相ASCO，想必数据十分亮眼。

而前文提到的RC48-C039Ⅲ期临床试验，进一步明确了临床研究的目的是评价联合治疗一线HER2低表达（HER2 IHC1+或IHC2+/FISH-）晚期胃/胃食管结合部腺癌的有效性和安全性，而这一研究的设计正是基于RC48-C027的研究结果。稳扎稳打，环环相扣的临床试验设计，彰显了维迪西妥单抗严谨科学的态度和高超的临床开发策略。

目前全球尚无HER2靶向药物获批治疗HER2高表达之外的HER2表达胃癌人群，维迪西妥单抗在该适应症赛道进度属于第一梯队。在刚刚公布更新的2025年版CSCO胃癌指南中首先更新了HER2表达的定义：由既往的HER2阳（IHC3+或IHC2+/FISH+）和HER2阴（IHC2+/FISH-、IHC1+、IHC 0，其中IHC2+/FISH-、IHC1+默认为HER2低表达），更新定义为HER2高表达（IHC3+或IHC2+/FISH+）、HER2中表达（IHC2+/FISH-）、HER2低表达（IHC1+）和HER2不表达（IHC0）。随后，推荐HER2 ADC用于三线及以上的治疗，DS-8201仅推荐用于HER2高表达，维迪西妥单抗已经推荐用于HER2高中表达的治疗，提示后者在HER2高表达之外人群的治疗潜力和优势。

相信在不久的将来，约50%的HER2中低表达（既往定义为低表达）胃癌患者将从中获益，且维迪西妥单抗则成功实现HER2高中低表达胃癌患者人群的全覆盖。

2、尿路上皮癌：“一枝独秀”持续巩固先发优势

在HER2 ADC的尿路上皮癌赛道，DS8201尚未获批该适应症，国内其他在研药物处于早期临床阶段，维迪西妥单抗显著的差异化竞争优势已是“明牌”。

维迪西妥单抗的尿路上皮癌适应症于2021年12月在国内附条件获批上市，成为国内首个靶向HER2治疗尿路上皮癌的ADC药物，并于次年以简易续约的方式被纳入国家医保目录。临床数据显示：对既往接受过含铂化疗且HER2过表达局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者均有突出疗效和生存获益，独立影像学评估的客观有效率达到50.5%，中位PFS为5.9个月，中位OS为14.2个月。特别是联合抗PD-1抑制剂的临床研究取得了令人惊叹的临床试验结果。基于优异的临床疗效，维迪西妥单抗尿路上皮癌适应症先后获得美国FDA和中国国家药监局授予的突破性疗法认定，成为率先拿到美、中两国突破性疗法双重认定的国产ADC药物。

可以说，维迪西妥单抗尿路上皮癌适应症一上市就自带光环，后续的表现也没有令人失望。

在2021年的ASCO大会上，维迪西妥单抗联合免疫疗法治疗HER2表达尿路上皮癌的Ⅰb/Ⅱ期（RC48-C014）研究的结果显示，维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗治疗的客观缓解率（ORR）高达94.1%，在初治患者中，联合方案的ORR更是高达100%。时隔三年，在2024年的ESMO大会上，RC48-C014又更新了长期随访结果。近三年随访数据显示，中位OS达33.1个月，较既往一线含铂化疗13个月左右的OS数据延长了20个月。这是迄今为止晚期UC一线治疗领域报道的最高ORR和最长OS数据。

在RC48-C014研究的基础上，维迪西妥单抗又开展了大型Ⅲ期随机对照临床试验RC48-C016研究，旨在评估维迪西妥单抗联合免疫对比化疗在HER2表达晚期尿路上皮癌一线治疗中的疗效与安全性。5月12日，荣昌生物宣布，RC48-C016临床数据显示强阳性结果，达到无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的两项主要研究终点，研究结果具有统计学显著差异和重大临床获益。据了解，该研究的详细数据将在今年的ESMO大会上公布，我们完全有理由期待，这将是又一个重磅消息。

同样在2024年ESMO大会上，美国纽约西奈山医学中心M.Galsky教授所作的维迪西妥单抗联合治疗用于一线HER2表达尿路上皮癌的全球多中心研究（RC48G001）报告，首次展示了“维迪西妥单抗+PD-1”联合疗法在欧美患者群体中的卓越疗效，确认的客观缓解率（cORR）为75%，其中HER2低表达患者的cORR高达78.6%，在HER2低表达患者中显示出了令人鼓舞的数据。

值得一提的是，维迪西妥单抗26亿美元的“出海”，也有了最新进展，其单药治疗二线尿路上皮癌的关键临床试验正在准备BLA申报，联合治疗一线尿路上皮癌的Ⅲ期临床试验正在加速入组中。

我国一项多中心、大样本真实世界研究显示，尿路上皮癌患者 HER2表达(IHC1+/2+/3+)率高达81.4%。维迪西妥单抗在尿路上皮癌领域的联合免疫疗法的全方位探索，必将改变我国UC领域治疗格局，成为晚期一线治疗的首选方案，进而深刻影响和改变中国临床实践。

3、乳腺癌：精准突围的样本范例

相较于尿路上皮癌，乳腺癌赛道的竞争更为激烈。

前有T-DM1在乳腺癌领域占据了先发优势，后有DS8201在乳腺癌领域的出色表现，这个竞争格局看似很难打破，却被维迪西妥单抗巧妙地撕开一个口子。5月9日，维迪西妥单抗治疗HER2阳性存在肝转移晚期乳腺癌患者的适应症获批上市，成为全球首个用于该适应症的ADC药物。

其实，这是由乳腺癌的瘤种特性决定的。众所周知，乳腺癌分类复杂，若根据时间和空间、表型和基因、肿瘤微环境差异等多个维度细分，类型极其多样。尽可能选择更细分的患者亚群，提供更针对性的诊疗，往往能够带来更好的获益。这也是精准医疗的思路。

事实也验证，维迪西妥单抗的精准突围，取得成功。

肝脏是乳腺癌转移的第三大最常见部位。数据显示，约45%的HER2阳性晚期乳腺癌患者伴有肝转移。受限于各种因素，这一细分领域极具挑战性，一直没有更优的治疗手段，临床需求迫切。

由此，维迪西妥单抗RC48-C006 Ⅲ期临床研究应运而生。其临床数据显示，相比拉帕替尼+卡培他滨组，维迪西妥单抗组显著延长了PFS，疾病进展或死亡风险降低了44%（mPFS:9.9个月 vs 4.9个月；HR=0.561， P=0.0143），OS数据尚未成熟，但维迪西妥单抗组已显示出更强的获益趋势，中位OS分别为NE vs 25.9个月（HR=0.56, 95%CI: 0.25-1.29）。整体安全性良好，未发现新的安全性信号。这一突破不仅为HER2阳性存在肝转移乳腺癌患者提供新选择，更可能凭借医保覆盖与指南推荐，有望快速抢占市场份额。

惊喜或许还将不断上演。随着诊断技术的提升和新药的发展，HER2乳腺癌治疗已进入精准分型、分层施治的新时代。目前，维迪西妥单抗正在积极开展三阴性乳腺癌的一线治疗及其与免疫治疗的联合研究，特别关注三阴性乳腺癌中HER2低表达人群的治疗。在不久的将来，乳腺癌适应症会传出越来越多的荣昌声音。

4、结语：差异化创新的胜利

维迪西妥单抗的崛起，不仅是彰显了其巨大的临床价值，更揭示了ADC赛道竞争的核心逻辑：在靶点同质化的竞争现状中，通过结构优化、适应症精准化与临床策略差异化，构建不可替代的临床价值。面对竞争日益激烈的HER2 ADC赛道，维迪西妥单抗或以“全线突围”扩大患者人群覆盖面，或以“错位竞争”开辟发展新空间，其路径为本土药企参与国际竞争提供了经典范本。