吃花生补充 NAD+？Cell 子刊：服用2周增强肝肾NAD+代谢！

平时聊到肝和肾，大家的第一反应是不是：肝解毒，肾排尿？然而，在如何科学续命这个热门的话题下，它们往往被认为是随着衰老衰退的典型代表。似乎，我们更习惯于讨论如何去保护它们免受衰老引起的损伤，而非期待它们在抗衰老中扮演更主动的角色。

但近期，来自《Cell Metabolism》上的一项重磅研究发现[1]：我们体内的肝肾不仅不是衰老的“拖油瓶”，反而能携手通过一种叫烟酸核苷（NaR）的分子，来帮我们更好地维持体内NAD+平衡，保护全身器官、抗击衰老！

来自肝与肾的NAD+接力赛

NAD+的重要性相信大家早已耳熟能详，简单来说，它是细胞内几乎半数的基础生化反应的参与者；它是ATP生成时的递电子体；它是细胞DNA修复的原料。所以说，如果身体中有充足的NAD+，我们的衰老进程也会放缓。

而聊到NAD+代谢，就不得不提到全身NAD+代谢的中枢器官——肝脏，它可以分解NAD+，产生烟酰胺（Nicotinamide, NAM），后者再通过血液循环被其他器官摄取并用于合成自身NAD+，形成一个“回收再利用”的NAD+循环。

图注：肝脏中NAD+和Nicotinamide（烟酰胺）生成途径的示意图（①色氨酸从头合成途径；②利用烟酸的 Preiss-Handler途径；③利用烟酰胺或是NR的补救途径）

盘点了上述的NAD+合成途径，细心的你一定会发现一个“命门”：无论从哪儿开始，最终都得经由 NMNAT1 （NMN腺苷酸转移酶）来生成 NAD+。所以……要是NMNAT1出了问题，身体不可避免就会出现NAD+降低，以及底物（NaMN 和 NMN）大量累积的局面。

图注：LKO为肝脏NMNAT1基因敲除鼠，表明该基因异常

虽然实锤NMNAT1缺失会破坏肝脏自身的NAD +合成，但随后的实验，却让整个代谢途径疑云重重：

LKO小鼠在口服经过标记的色氨酸（NAD+从头合成途径的起始原料，当身体利用这些色氨酸进行代谢时，所有由它转化而来的下游产物均会带上标记）后，小鼠全身的NAD+稳态和循环烟酰胺（Nicotinamide）水平却未发生明显变化（变化的只有肝脏）……

图注：各组织NAD+与下游烟酰胺水平未有明显变化

有点蹊跷，因为敲除后肝脏基本也已“熄火”，但全身NAD+却依然稳健……这是怎么回事？通过代谢组学以及质谱分析，科学家们发现：在LKO小鼠的肝脏与血清中，有一个含量急剧升高（约30倍）的分子——烟酸核苷 (Nicotinic acid Riboside, NaR)。

NaMN一多，NaR也跟着同步上涨，怎么回事？观察两者的化学式，我们也很清晰的发现，NaMN到NaR，不就是脱掉一个磷酸基团的事？而这类反应通常由NT5C家族的成员催化。来个合理推测：NaMN是不是有很大可能通过脱去磷酸基团，变成了NaR。

图注：与如胞苷一磷酸到胞苷的脱磷酸化过程类似（图左），推测NaMN可能通过脱磷酸化转化为 NaR

尽管只是基于类似过程的推断，但到了这个节骨眼……不验证一下简直对不起观众！干扰NT5C2表达，然后追踪 NaR 的生成，结果发现，无论是敲除NT5C2还是抑制剂处理，均有效抑制肝细胞内NaR的产生以及向外的释放。

图注：红框中Con、LKO代表对照鼠与NMNAT1基因敲除鼠（NaMN降低）

所以，当肝脏NMNAT1功能受损导致NaMN大量累积时，肝脏就会启动应急方案：利用NT5C2酶，将NaMN脱去磷酸基团，生成NaR，并将其释放到血液循环中。但还没完，血液循环中的NaR，会在哪里派上用场，形成NAD+或是烟酰胺？

答案是：肾脏。结果表明，肾脏是唯一一个能够快速且大量地将标记的NaR转化为标记 NaAD（NAD+ 合成的直接前体）的器官（并且肾脏中还检测到了高水平的标记 NAD+）。

再看看LKO小鼠的情况：循环中的NaR几乎贡献了肾脏中全部的NaAD (约100%) 和绝大部分的NAD+ (约75%) 。

图注：虽然肝脏功能受影响，肾脏依然能有效地利用循环中的NaR（左图表明NaR已被标记）来合成NAD+

要想把 NaR 成功转化为 NAD+，自然也少不了酶的帮忙。整个过程需要 NRK1、NMNAT1、NADSYN 这三个酶的协同。其中最关键的酶，就是将NaR磷酸化为NaMN的——NRK1。

图注：NMRK1基因（编码NRK1酶）表达的降低抑制了肾细胞将NaR转化为标记的NaAD与NAD+的能力

在利用NaR制造出NAD+后，肾脏的使命并未结束，它还会进一步将这些 NAD+分解代谢，转化为烟酰胺（NAM）。紧接着把这些 NAM 重新释放到血液循环中，供身体其他组织按需取用，合成它们各自所需的 NAD+，从而实现循环利用！

图注：肾静脉血中的NaR浓度低于动脉血 (Log₂(V/A) < 0)，表明肾脏从血液中净摄取了NaR ；肾静脉血中的烟酰胺浓度高于动脉血 (Log₂(V/A) > 0)，表明肾脏向血液中净释放了烟酰胺

看了这么多，派派来个小总结：肾脏能高效捕获肝脏产生的 NaR，并通过 NRK1 酶磷酸化 NaR，再沿着经典 Preiss-Handler 途径（NaR → NaMN → NaAD → NAD+）转化为 NAD+。这样一来，就算肝脏NAD+合成出现bug，肾脏也能尽力维持整个身体的NAD+稳态。

图注：上图为肝功能正常，下图为肝功能异常时，肾维持全身NAD+稳态的方法

NaR与衰老

科普完肝—肾轴和NaR的前世今生，各位是不是也嗅到了一丝不寻常的气息？我们都知道NAD+ 水平会随着衰老降低，那这条新发现的NaR补给线，跟衰老之间是不是也有关系？不卖关子了，直接告诉你：有！而且随着衰老，这个系统似乎也受到了影响。

No.1

NaR水平降低

第一个因衰老出现问题的是血液循环里 NaR 的水平，检测了不同年龄段小鼠的血清样本后，科学家们发现与年轻小鼠（3个月龄）相比，衰老的小鼠（25个月龄）血清中的 NaR 浓度明显出现降低。

No.2

肝脏产能不足

血液中NaR减少……聪明的你很快就能想到！大概率是肝脏产能不行，确实如此，科学家们追踪了标记色氨酸在肝脏中的代谢路径后发现：衰老小鼠将标记色氨酸转化为标记NaR的效率远低于年轻小鼠。

图注：随着衰老，合成NaR的多种酶表达降低

No.3

NaR通路下游的连锁反应

肾脏这边情况也不容乐观……衰老小鼠的肾脏里，除了总的NAD+与烟酰胺水平都低于年轻小鼠以外，新生成的标记NaMN、标记NaAD、标记NAD+的水平也同样降低。说明即使起始原料（色氨酸）充足，衰老的肾脏也难以高效地将其转化为最终的NAD+。

看到这里，是不是也为这条随衰老而失灵的新NAD+补充通路感到一丝担忧？也不用太慌，既然已经找到问题根源——NaR减少，那通过外部补充NaR，能否逆转或改善这些与衰老相关的负面变化？

除了 NaR，还有B计划？

将烟酸核苷（NaR）直接添加到年老小鼠的饮用水中，让小鼠开怀畅饮两周后，科学家们发现，外源NaR补充不仅有效提升体内循环NaR与下游代谢物（NaAD、烟酰胺）水平，还能维持全身多组织的NAD+稳态（特别是肾脏）。

NAD+水平的提升，最终就体现在器官功能的改善上。研究发现，补充NaR能降低老年鼠鼠肾脏中与损伤、Y症相关的标志物基因（如Kim1、Fgl2）的表达水平。同时，肾脏中F4/80阳性巨噬细胞（一种Y症细胞）的浸润也明显减少，表明小鼠肾脏功能好转。

图注：补充NaR恢复衰老小鼠肾脏功能

更重要的是，补充 NaR 展现了显著的临床意义！老年小鼠的尿白蛋白/肌酐比值（ACR，衡量肾脏滤过功能损伤和蛋白尿的重要指标）在补充 NaR 后出现降低。肾脏功能得到了实质性的改善。

图注：注意红黄柱子的对比

以上，直接补充NaR确实有着非常巨大的应用前景，但坦白来说，目前市场上可能还没有像其他NAD+前体那样成熟和广泛可得的膳食补充剂。

那么，有没有其他方法也能激活这条“肝-肾NaR轴”？ 当然，而且接下来登场的这位，大家绝对熟悉！就是我们听过无数遍的 NAD+ 前体——烟酸（Niacin，也称维生素B3，Preiss-Handler途径的起始物）。

给野生型小鼠口服烟酸后，科学家们发现其肝脏中NaMN（NaR的前体）、NaR的水平都有所增加。并且因为烟酸的补充，肾脏中的NaMN、NaAD和NAD+水平均出现升高。表明烟酸对肝-肾NaR轴的积极效果。

而且，烟酸还广泛存在于多种我们日常接触的食物中（比如花生、金枪鱼以及动物内脏等）[2]：

图注：上下滑动查看，标红的为烟酸含量较高的食物

所以通过均衡饮食，多摄入这些富含烟酸的食物，不仅能满足我们身体对维生素 B3 的基本需求，或许还能在一定程度上支持“肝-肾NaR轴”，维持体内的NAD+水平，延缓肾衰，为我们的抗衰大业添砖加瓦！