新冠感染再度抬头，国产抗病毒药可能还有组合用法

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根据中国疾控中心哨点医院的监测数据，流感疫情消退后，新冠感染正在抬头。例如下面这张更新到4月（对应图中2025年14-18周）的全国哨点医院门急诊流感样病例的各种病原体核酸检测阳性率趋势图：

红色的新冠核酸阳性率从三月起一路上升，如今已是各种常见呼吸道病原体里的头牌。这没有地域差别，南方与北方省市的门诊流感样病例里都是新冠检出最多。

住院的呼吸道感染病例里新冠还不是最多。可住院病例上升一般会滞后于感染，因此随着过去几周新冠感染抬头，未来呼吸道感染重症住院患者中，新冠的比例大概率也会增加。

通过广泛的疫苗接种以及对于大部分人来说已是多轮的自然感染，如今新冠对我们的威胁早已今非昔比。像健康年轻人，真不必过度担心。可免疫力差一些的高危人群，比如老年人，有基础疾病的人，面对逐渐增多的新冠，仍然需要注意防护。

非常关键的防护当然是疫苗接种，例如美国目前的新冠疫苗接种指南里，65岁以上老人如果接种的最新24/25季度新冠疫苗已经过去半年，还能再接种一针，提升免疫保护。

但除了疫苗，抗病毒药物对于高危人群的防护也非常重要。毕竟有些人，比如严重免疫抑制或是有多种严重基础疾病的老人，即使疫苗接种保持到最新，获得的保护或许还是不够。这种情况下，如果不幸感染新冠，能在感染的早期使用有效的抗病毒药物，可以降低重症风险，极为关键。

疫情期间，国内有多个抗病毒药物获得批准进入实用，但不少在取得最初紧急使用授权时，公开的有效性安全性数据并不多。时至今日，有部分药物有了更多证据，另一些则进展不多。虽说大部分人已极少关注新冠，可这并不意味着当下不再有颇具启发的新研究。

比如，我看到最近Journal of Infection上发表了一篇国内多家医院合作的通讯，里面探讨了一个很有意思的新冠抗病毒药物研发方向：是否可以把不同机制的抗病毒药物联合使用：

如今获批的新冠抗病毒药物基本可以分为两类，一类以Paxlovid为代表，靶点是新冠的3CL蛋白水解酶，另一类则以瑞德西韦为代表，靶向新冠的RNA复制酶。

作为第一个在临床试验中展示有效性的口服新冠抗病毒药，Paxlovid可以说是风云一时的明星药物。不过这不代表别的药物，尤其是靶点机制有差别的药物就没用武之地了。

主要有两个方面的考虑，一是总有一些人可能没法用Paxlovid。最典型的是Paxlovid里有一个成分是利托纳韦，它不直接抑制新冠病毒，只是改善药物的代谢特征，让Paxlovid里的抗病毒成分能在更长时间维持有效浓度。可是利托纳韦会带来很多潜在的药物-药物相互作用，导致一部分人没法用。

另外一重考虑则是耐药性。病毒可能会对主流抗病毒药 产生耐药性，尤其是如果有药物滥用，还有加速耐药病毒株出现的风险。

因此，多些不同机制的新冠抗病毒药，很重要。

不过Journal of Infection上这篇国内团队的论文提供了另一个角度的思考：不同机制的抗病毒药未必需要做“备胎”，联合在一起使用或许能取得更好的效果。

这种思路在HIV的抗病毒药里很普遍，原因是HIV突变能力实在太强，单药很快产生耐药性，必须把不同机制的抗病毒药组合使用，才能取得对病毒的长期抑制。

新冠没观察到快速产生抗病毒药耐药的情况。可包括Paxlovid在内，使用后载毒量反弹并不罕见，这就暗示现在的抗病毒药对病毒的抑制程度至少在部分患者里可能还不够。而组合用药，或许可以加强抑制。

回到论文的具体内容，这是一项回顾性分析，作者收集了国内8家医院，近一万名曾接受过新冠抗病毒药治疗的患者数据，分析服药后的载毒量变化，这用患者核酸检测Ct值随时间的变化显示。

稍微“复习”一下Ct值这种概念，Ct值越高，对应在核酸检测时，病毒基因组要被人工复制更多次，才能到检测下限，也就意味着患者样本里病毒数量更少——基因组的拷贝数少。

作为自限性疾病，新冠感染后载毒量会自然下降（Ct值升高），抗病毒药的作用是抑制病毒复制扩增，应该加速载毒量下降（Ct值上升）的过程。

这张不同抗病毒药使用者的Ct值变化图里，我们可以看到国内多个主流的新冠抗病毒药，除了有一个Ct值升高的曲线明显没有其它药物陡峭外，别的都还是扎堆聚集。

非常遗憾，研究里没有不使用药物的安慰剂组，我们无法确定那个远离大部队的另类药物是否真的有协助人体降低载毒量的作用。不过因为使用的药物里有Paxlovid这样已经在临床试验里证实有效性的抗病毒药，和这种阳性对照比较，降低载毒量类似，甚至更优的，至少在机制上，我们能说起到了抗病毒药该起到的抑制病毒作用， 像那么回事儿。

由于是回顾性分析，不同药物组里患者年龄、性别比例可能都有差异，所以严谨的比较必须做矫正，在不同组别里筛选基础特征更类似的患者。

经过矫正，作者得到了一组非常有意思的数据，使用Paxlovid（ nirmatrelvir/ritonavir）的患者，平均每天Ct值上升1.52，而与之非常类似的一个同样用了利托纳韦改善药物代谢特征的国产3CL抑制剂， simnotrelvir/ritonavir（品牌名先诺欣），平均每天Ct值 上升1.93。

平均每天Ct值 上升越多，反映载毒量下降越多，抑制病毒的效果越好。而所有组别里最出挑的是红色曲线，两个国产抗病毒药的组合： simnotrelvir/ritonavir + VV116， 平均每天Ct值 上升2.32。VV116的商品名是 民得维，它和瑞德西韦很类似， 是抑制新冠的RNA复制酶，该机制和 先诺欣不一样。

联合治疗不仅是平均Ct值上升更多，曲线里早期的斜率也更大，意味着可能有着最好的早期抑制病毒效果。而且，那些起始Ct值较低的患者，也就是一开始载毒量较高的患者，使用组合疗法（下图红色曲线），Ct值上升的优势更为明显。

这显示把不同机制的抗病毒药联合在一起用，或许能取得更好的抑制效果。不过在具体实践时可能还是谨慎些好，一方面是这项研究里联合用药的人并不多，只有30多人，由于人数少，都没法做基线矫正。另一方面，像Paxlovid、先诺欣、民得维，它们的单药都在临床试验、其它真实世界研究里展现了有效性，对于很多新冠感染者，可能单药也是足够的，不一定人人都要去多吃一个。

但研究里组合疗法展现出更快的载毒量下降，意味着未来值得把它作为进一步优化新冠抗病毒药物、治疗方案的一个方向。

而对于正在面临新冠感染抬头的国人来说，研究里显示绝大部分国内上市抗病毒药物都能有效抑制新冠病毒，无疑是个令人欣慰的结果。再吃错药真是小概率事件了。

这也离不开国内很多医药研发人员里努力，像这篇论文的致谢部分就特别注明谨以此文致敬先诺特韦（先诺欣的抗新冠成分）和VV116的主要发明人之一——已故的中科院上海药物所蒋华良院士。

所谓 饮水思源，我觉得这一段致谢很好。

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参考资料

https://www.chinacdc.cn/jksj/jksj04_14275/202505/t20250508_306641.html

https://www.journalofinfection.com/article/S0163-4453(25)00096-9/fulltext

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