Ann Rheum Dis丨郑艺明/高枫/王朝霞/袁云团队揭示NXP2多肽可诱导实验性自身免疫性肌炎新模型

皮肌炎（Dermatomyositis, DM）是一种以肌炎和特征性皮疹为表现的自身免疫性疾病，其发病机制尚未完全阐明。核基质蛋白2（NXP2）是DM的特定自身抗原之一，携带抗NXP2抗体的皮肌炎患者常表现为严重肌无力和皮下钙化【1】。近年来，针对其他DM特异性自身抗原（如TIF1γ、MDA5）的动物模型已见报道，但NXP2相关肌炎的致病机制缺乏直接证据【2,3】。

近日，北京大学第一医院神经内科郑艺明/高枫/王朝霞/袁云教授团队在风湿病学期刊Annals of the Rheumatic Diseases以Letter形式发表了题为The immune response to the dermatomyositis-specific autoantigen nuclear matrix protein 2 can result in experimental autoimmune myositis的研究论文。该研究通过主动免疫的方法，利用NXP2多肽免疫小鼠，成功构建了抗NXP2抗体阳性小鼠自身免疫性肌炎模型。

研究团队根据NXP2结构域特征，选择人源NXP2的两个肽段（aa 1-455和aa 455-939）作为免疫原。通过点印迹实验验证DM患者血清对这两个肽段的特异性识别。使用野生型C57BL/6小鼠，分为肽段1组（n=5）、肽段2组（n=5）和对照组（n=6）。每周皮下注射含400μg肽段与完全弗氏佐剂的乳化剂，连续4周，末次免疫后2周评估指标。评估指标包括：免疫反应，点印迹检测血清抗体。肌肉功能，四肢握力。肌肉损伤，血清肌酸激酶（CK）水平。组织病理学，HE染色评估炎症浸润、肌纤维坏死；免疫组化检测CD3/CD4/CD8/B220/F4/80/MHC-I/C5b-9表达。分子机制，qRT-PCR分析I型干扰素相关基因（IFIT1、ISG15、Mx1等）表达。

研究发现，肽段1和2均被抗NXP2阳性DM患者血清特异性识别。关于小鼠表型变化：肽段1组和2组小鼠体重分别下降12.3%和9.8%（P<0.05），握力降低31.4%和28.6%（P<0.001）。肽段1组血清CK显著升高（1,586±432 U/L vs 对照组298±89 U/L，P<0.01）。组织病理特征，发现肌纤维萎缩、坏死、MHC-I过表达及毛细血管C5b-9沉积。肽段2组1例小鼠出现束周萎缩趋势，但未达典型DM病理标准。炎症评分显示肽段1组（2.8±0.4）和2组（2.5±0.3）显著高于对照组（0.3±0.1）（P<0.05）。分子机制探索，肽段1组肌肉IFIT1 mRNA表达上调4.2倍（P<0.05），ISG15、Mx1等基因呈上升趋势。

本研究首次证实NXP2特异性免疫反应可诱导小鼠EAM，表现为肌肉炎症和功能损伤，与TIF1γ、MDA5等DM相关抗原的动物模型机制相似。但该模型存在局限性：未观察到皮肤病变及部分干扰素基因显著上调，且全长NXP2蛋白的免疫原性仍需验证。此模型为抗NXP2阳性DM的病理机制研究和治疗靶点探索提供了重要工具。

北京大学第一医院神经内科郑艺明副教授和袁云教授为该论文共同通讯作者，王怡康博士为第一作者。北京大学第一医院罕见病医学中心副主任、神经内科党支部书记邓健文研究员以及神经免疫室郝洪军主任、神经内科张巍教授对本研究给予了重要的指导和帮助！

文章链接：https://ard.eular.org.sci-hub/article/S0003-4967(25)00810-6/abstract

制版人：十一

参考文献

1. Lundberg IE, Fujimoto M, Vencovsky J, et al. Idiopathic inflammatory myopathies.Nat Rev Dis Primers2021;7(1):86. doi: 10.1038/s41572-021-00321-x

2. Okiyama N, Ichimura Y, Shobo M, et al. Immune response to dermatomyositis-specific autoantigen, transcriptional intermediary factor 1gamma can result in experimental myositis.AnnRheum Dis2021;80(9):1201-8. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218661.

3. Ichimura Y, Konishi R, Shobo M, et al. Autoimmunity against melanoma differentiation-associated gene 5 induces interstitial lung disease mimicking dermatomyositis in mice.Proc NatlvAcad Sci U S A2024;121(16):e2313070121.

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