重置自身免疫性疾病的竞争格局!

自身免疫性疾病是由于免疫系统错误地攻击自身细胞而引发的疾病，这一过程主要由自身反应性T细胞和自身抗体推动，进而导致慢性炎症和组织的持续性损伤。目前已知的自身免疫性疾病超过100种，其中排名前10的疾病仅在美国就已影响了近1500万人（图1）。

图1|2022年美国自身免疫性疾病与癌症的患病率比较。

尽管引入了创新的疾病修饰疗法，但在解决自身免疫性疾病未满足的需求方面仍有大量工作要做，包括治疗的副作用、终生治疗依赖性、疗效随时间减弱以及尽管进行了治疗轮换但仍出现耐药性等问题。

许多治疗创新的核心在于认识到B细胞在自身免疫性疾病中的关键作用。B细胞具有多种功能，包括抗体产生、抗原呈递和细胞因子释放，因此它们成为免疫调节的有力治疗靶点。目前的治疗方法，例如针对B细胞抗原CD20的单克隆抗体（mAbs），可以实现暂时性的B细胞耗竭，验证了这种方法的有效性，尽管在不同适应症中的成功程度各不相同。新兴的治疗模式，包括细胞疗法和多特异性抗体，有望实现更持久的耗竭，利用T细胞的持久性。人们假设，深度且持续的B细胞耗竭可以“重置”B细胞库，并重新建立免疫耐受，从而可能实现自身免疫性疾病的无药物缓解，甚至最终治愈。

这种理论上的假设在2022年得到了临床验证。当时，Schett等人通过试验表明，CAR-T细胞疗法能够在5名患有难治性、危及生命的系统性红斑狼疮（SLE）患者中实现快速且持续的B细胞耗竭，并使免疫学参数恢复正常。令人惊叹的是，这些患者保持了长期的无药物缓解状态。这一有力的证据表明免疫系统确实可以被重置，从而激发了全球范围内将这种方法应用于自身免疫性疾病的研究竞争（图2）。

图2|肿瘤学和自身免疫性疾病治疗模式的发展时间线。

目前，大约有85种不同的治疗候选药物正在临床开发中，旨在重置免疫系统，这些药物正在超过380项临床试验中进行研究。在这里，作者分析了参与这场竞争的候选药物的特征以及该领域的关键趋势。

重置免疫系统的竞争特征

三大主要治疗模式

正在开发的旨在提供持续B细胞耗竭的治疗候选药物分为三大类：自体细胞疗法、异体细胞疗法和非细胞疗法。尽管异体γδCAR-T细胞、异体NK细胞和自体CAR-Treg细胞等新型治疗模式在肿瘤学中得到了广泛开发，但它们在自身免疫性疾病研发中的应用仍然相对有限（图3）。这可能是因为这些细胞在免疫调节中的作用更为复杂和多样化。

图3|Schett等在2022年针对系统性红斑狼疮（SLE）的CAR-T细胞疗法试验之前和之后的治疗模式分布。

• 自体细胞疗法

例如Schett等人使用的靶向CD19的CAR-T细胞，是研究最为广泛的治疗模式，目前正在进行的试验接近95项（图4）。然而，随机对照试验未能复制早期研究者发起试验中观察到的100%的应答率，这可能有助于解释相关生物技术公司股票价格的波动，尽管总体数据是积极的。

图4|旨在重置自身免疫性疾病的候选药物特征。a，按开发阶段划分的候选药物。b，按赞助商类型划分的候选药物。在这次分析中，共有380项干预阶段的试验，数据来源于ClinicalTrials.gov。单克隆抗体（mAbs）也被纳入比较，尽管它们无法通过单次治疗实现持续的B细胞耗竭。“其他”指的是未在图表中单独列出的单靶点/多靶点资产以及未公开的靶点。

因为自体细胞疗法是利用每位患者自身的T细胞单独制造的，所以在扩大生产规模、供应链/患者物流以及自身免疫性疾病患者的监测方面仍然存在巨大挑战。生物技术公司处于这些疗法早期开发的前沿，支持了62项试验（占比66%）。然而，要使这种疗法获得长期成功，需要大规模生产、医学事务和商业能力，而这些通常是大型制药公司所具备的。

• 异体细胞疗法

异体细胞疗法使用供体T细胞提供“现成可用”的解决方案，在生产方面相比个性化自体细胞疗法具有显著优势。它们的成本比自体细胞疗法低10到100倍，且更易于交付，能够提高更广泛患者群体的可及性。然而，到目前为止，肿瘤学领域的数据显示，与自体细胞疗法相比，异体细胞疗法的疗效较为有限，这可能是因为供体来源的T细胞在体内存续时间较短，会被宿主的免疫细胞识别并清除。因此，一个关键的科学问题是：尽管供体细胞的存续时间有限，但使用异体细胞进行一次性B细胞耗竭是否足够深入，以实现自身免疫性疾病的重置，从而可能实现无药物缓解。尽管比自体细胞疗法起步晚，但异体细胞疗法候选药物正在迅速推进，预计2025年将有多个临床结果公布。

• 非细胞疗法

例如双特异性抗体和三特异性抗体，通过招募内源性T细胞来靶向B细胞，在肿瘤学领域显示出潜力，目前已有9种产品获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。尽管在肿瘤学中的初步临床数据表明其具有强大的疗效，但与自体CAR-T细胞疗法相比，它们在某些适应症中的效果可能更为短暂。

与异体细胞疗法类似，多特异性药物预计在制造流程上更加简化，与自体细胞疗法相比，能够改善可及性并简化医疗交付模式。2024年，一系列病例报告表明，被批准用于肿瘤学适应症的双特异性抗体（如blinatumomab和teclistamab）被用于治疗自身免疫性疾病患者（如系统性硬化症、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮），提供了初步的概念验证，引发了又一轮投资热潮。

重置免疫系统的竞争中的关键因素

• 关键靶点

在上述三大类中，正在探索多个治疗靶点，其中最引人注目的是CD19、CD20、CD22、CD38和BCMA，这些靶点能够选择性地耗竭B细胞亚群，以优化特定适应症的临床效果。目前，针对CD20的疗法在该领域占据主导地位，正在进行的临床试验约有170项（见图4）。这种关注反映了CD20在血液癌症治疗中的临床成功，它是一个经过验证的B细胞耗竭靶点。

• 关键适应症

85种治疗候选药物正在近50种不同的适应症中进行测试，其中那些具有最大商业机会、最强临床概念验证和最有力科学依据（即B细胞介导的自身免疫性疾病）的适应症赛道最为拥挤。最拥挤的适应症是多发性硬化症（正在进行88项试验）和系统性红斑狼疮（正在进行57项试验），而新进入的竞争者正在扩展到一些小众适应症，如全身型重症肌无力和抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎。

• 关键地区

美国仍然是这一领域的领先者，正在进行145项试验，其次是中国，正在进行近100项试验。在这两个国家，生物技术公司是试验的主要推动者，其次是通过研究者发起的试验做出贡献的学术医学中心，然后是制药公司。

中国在这一领域具有多项结构性优势，包括庞大的患者群体、简化的监管框架（细胞疗法的双轨制），以及在合同研究组织、劳动力和制造方面的成本优势，能够实现快速、低成本、迭代的实验。美国和欧盟的公司已经注意到这一点，由于中国在临床前和早期临床开发中的速度和成本优势，他们正在中国赞助第一阶段的细胞疗法试验。目前尚不清楚美国的早期领先优势是否能够持续，或者中国支持的试验是否会像在其他模式中那样迅速缩小差距。

未来展望

目前正在进行380项试验，只有少数几种治疗方法最终会成为市场的领导者——即使是像肿瘤坏死因子抑制剂这样的重磅药物类别，最终也只支持了少数几种获批产品。特别是对于自体细胞疗法，现有的运营能力很快就会被试验数量所淹没，因为它们的运营复杂且存在基础设施限制（美国只有大约200家医院能够提供骨髓移植和自体细胞疗法）。此外，目前大多数自身免疫性患者的临床护理发生在大型非学术医院，这些医院无法提供细胞疗法护理，这造成了患者目前所在位置与未来护理需要交付位置之间的不匹配。如果免疫系统重置真的像早期的承诺那样具有变革性，那么扩大细胞疗法能力和专业知识将至关重要，以确保研究和护理交付能够满足需求，使获批的疗法能够到达这些患者手中。

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