Neuron重要综述：“人脑”植入鼠脑？前沿“嵌合脑模型”如何重塑我们对神经疾病的理解与治疗

来源：brainnews

编译作者：zouki（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）

在神经科学研究中，始终存在一个核心难题：我们如何在“活体”环境中真实模拟人类神经系统的发育和疾病过程？传统的二维细胞培养和三维脑类器官虽然提供了初步的疾病模型，但它们在成熟度、血管化以及功能层面仍存在显著不足，尤其难以模拟人类神经系统在行为层面的表现。为克服这些限制，科学家们发展出了一种突破性的模型：人-鼠嵌合脑模型（human-rodent chimeric brain models）。通过将来源于人类多能干细胞（hPSCs）或胎儿组织的神经元、胶质细胞或脑类器官移植进免疫缺陷鼠的脑内，这些人类细胞得以在活体环境中生长、迁移、整合乃至发挥功能。这不仅让我们得以更精确地探索人类神经发育和衰老的过程，还为解析自闭症、阿尔茨海默病等重大脑疾病提供了前所未有的研究平台。

本文综述了近年来该领域的重要进展，聚焦于嵌合模型在人类神经发育、疾病机制解析、细胞替代治疗等方面的应用前景。同时，作者也指出了该模型的技术挑战及未来优化路径。随着单细胞组学、功能电生理等技术的加入，嵌合脑模型正在逐步走向精准与临床转化，为神经科学和干细胞治疗带来前所未有的希望。

类人嵌合脑模型的兴起

近年来，脑类器官（brain organoids）作为神经科学领域的一个革命性工具，已广泛应用于人类神经发育、神经疾病和药物筛选等研究。然而，这些类器官多是体外培养的，虽然它们在三维结构和细胞分化上较为接近人类大脑，但由于缺乏与体内环境的交互，它们在很多方面与真正的大脑存在差距。为了克服这些限制，研究者们提出了“人类-啮齿动物嵌合脑模型”（human-animal chimeric brain models）的概念。

这种模型通过将人类诱导干细胞（iPSCs）或类器官移植到啮齿动物的脑中，使得人类神经元与宿主的神经系统结合，从而创建出一个既包含人类细胞又能与宿主生物体的生理环境互动的模型。通过这种嵌合技术，研究者能够模拟人类神经发育的真实过程，并且观察人类特有的神经功能、疾病机制和治疗反应。

本文将深入探讨人类-啮齿动物嵌合脑模型在人类神经发育、神经发育性疾病、神经退行性疾病以及细胞替代疗法中的应用潜力，展示这一技术如何推动神经科学领域的前沿研究。

图1. 人类-啮齿动物嵌合模型发展的历史

重建人类神经发育过程：从类器官到嵌合脑

类器官技术的突破使得研究人员能够在实验室中重现部分人类神经发育的特征，创造出具有三维结构的类脑组织。然而，这些体外培养的类器官通常缺乏与宿主血管系统的连接，且其发育无法完全模拟人类大脑复杂的环境。与此相比，嵌合脑模型通过将人类神经细胞或类器官移植到啮齿动物的大脑中，提供了一个更加接近体内环境的发育平台。这种模型的优势在于，嵌合脑中的人类神经元能够与宿主的血管系统、免疫系统以及神经回路进行互动，模拟出更加自然的神经发育过程。例如，植入的小鼠脑内的类器官不仅能够生长、迁移并与宿主大脑形成突触连接，还能在宿主的环境中进行长期发育，甚至在宿主的神经网络中发挥一定的功能。一项2022年由Sloan Kettering团队进行的研究展示了人类类器官（hCOs）能够成功植入新生小鼠的脑中，并与宿主的大脑神经回路整合。这些类器官在动物脑内继续发育，并表现出与宿主脑组织的突触连接，甚至影响了小鼠的感知行为。这一发现不仅验证了类器官在动物脑内的长期发育潜力，也为利用类器官模型研究人类神经系统提供了新的思路。

因此，嵌合脑模型为神经发育研究提供了一个前所未有的研究平台，能够真实地模拟人类神经发育过程中的各个阶段，从细胞发育到神经回路的形成，再到整体脑功能的实现。

嵌合脑在神经发育性疾病研究中的应用

3-1 神经发育性疾病建模

神经发育性疾病，如自闭症谱系障碍（ASD）、智力障碍、唐氏综合症等，通常表现为神经系统发育的异常，这些异常可能在早期就开始出现，并且对患者的大脑功能产生深远影响。传统的动物模型虽然能够模拟某些疾病的症状，但由于缺乏足够的人类神经系统特征，其对疾病机制的理解往往局限于啮齿动物的生理环境。

嵌合脑模型的引入为这些疾病的研究提供了新的视角。研究者们通过将携带特定基因突变的人类细胞或类器官植入小鼠脑中，能够在体内观察到疾病发病过程中的细胞行为和神经回路变化。例如，在自闭症研究中，科学家们使用携带MECP2突变的hCOs建立嵌合脑，发现这些类器官的神经元发育延迟，树突棘密度减少，且其神经活动显著低于正常发育的小鼠。

通过这种模型，研究者可以观察到与人类神经发育相关的病理变化，并且探索这些变化在早期神经发育中的作用，进而为疾病的早期诊断和治疗提供潜在的靶点。

3-2 疾病机制的探索

与传统动物模型相比，嵌合脑模型不仅可以揭示人类神经发育性疾病的基本机制，还可以揭示细胞自主（cell-autonomous）与非自主（non-autonomous）机制如何在神经发育过程中发挥作用。例如，在研究神经发育性疾病如Timothy综合症时，嵌合脑模型能够帮助科学家分析携带突变基因的神经细胞在神经网络中的作用，以及这些突变如何影响周围的正常神经元。因此，嵌合脑为神经发育性疾病的机制研究提供了更加真实和细致的实验平台，为药物筛选、基因疗法等治疗策略的开发奠定了基础。

图3. 人性化胶质模型在胶质和中枢神经系统免疫研究中的潜在发展与应用

神经退行性疾病与细胞替代疗法中的前沿应用

4-1 神经退行性疾病模型

神经退行性疾病，如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等，通常伴随着神经细胞的死亡和神经功能的逐渐丧失。尽管传统的动物模型能够模拟一些退行性变化，但要精确地再现人类特有的病理特征仍然存在很大挑战。

嵌合脑模型的出现为这些疾病的研究提供了新的途径。以阿尔茨海默病为例，科学家们将携带突变的类器官植入小鼠脑中，发现这些类器官能够在宿主脑中形成淀粉样斑块，并且引发星形胶质细胞的激活。这一现象在传统小鼠模型中难以完全再现，表明嵌合脑模型能够更好地模拟人类AD的病理特征。

4-2 细胞替代疗法与干细胞应用

在神经退行性疾病的治疗中，细胞替代疗法成为一种潜在的治疗方式。通过将健康的干细胞移植到受损的脑区，恢复丧失的神经功能。然而，传统的动物模型通常缺乏足够的神经功能恢复表现，限制了其临床应用的潜力。

嵌合脑模型能够帮助评估细胞替代疗法的效果。例如，在帕金森病研究中，研究者通过将多巴胺（DA）神经元原肠胚样体植入PD小鼠脑中，成功地观察到这些移植细胞的长期存活、轴突投射及对运动功能的改善。这为干细胞治疗神经退行性疾病提供了新的验证平台。

图4. 嵌合脑模型在细胞替代疗法策略和人类细胞谱系分析中的潜在应用

多组学技术助力机制研究与精密治疗

随着单细胞转录组学（scRNA-seq）、空间转录组学和蛋白组学技术的发展，研究者能够更加精准地分析嵌合脑中人类细胞与宿主细胞的相互作用。例如，研究人员可以利用单细胞转录组学技术，分析嵌合脑中人类神经元与宿主脑区的基因表达差异，从而揭示两者之间的发育路径与功能连接。

这些技术的结合使得我们能够深入理解人类神经细胞在复杂体内环境中的行为、发育轨迹与疾病演化过程，进一步推动精密治疗的发展。例如，通过精确追踪突变细胞的分化路径，研究者能够为针对特定疾病的药物筛选提供更加精细的靶点数据。

伦理、安全与未来展望

6-1 伦理考量

随着人类-啮齿动物嵌合脑模型的发展，相关的伦理问题逐渐引起关注。尤其是当嵌合脑模型涉及到人类神经元的植入时，科学家们需要考虑这些细胞是否会在宿主大脑中形成意识、自主行为或具备某种“人类特征”。这些问题可能会对动物福利和人类伦理造成挑战。

因此，科学界迫切需要建立一套规范的伦理框架和监管体系，确保嵌合脑模型的应用符合伦理原则，并且在研究中保护动物和人类的基本权益。

6-2 安全性与技术挑战

尽管嵌合脑模型为神经科学研究提供了新的契机，但技术挑战依然存在。人类神经元在啮齿动物大脑中的整合效率较低，且其长期发育过程中可能会出现突触功能和网络整合的差异。此外，如何确保嵌合脑中人类细胞的安全性，避免癌变或其他异常发展，也是当前的研究难题。

总结

总的来说，人类-啮齿动物嵌合脑模型的出现为神经科学研究提供了强大的实验平台。它不仅填补了体外类器官与人类神经发育之间的空白，还为神经发育性疾病、神经退行性疾病以及细胞替代疗法的研究带来了新的机遇。随着技术的不断进步和伦理规范的完善，嵌合脑模型将成为我们更好理解人类大脑、开发治疗方案以及推进个性化医疗的重要工具。

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.03.036

参考文献

Papetti AV, Jin M, Ma Z, Stillitano AC, Jiang P. Chimeric brain models: Unlocking insights into human neural development, aging, diseases, and cell therapies. Neuron. 2025 Apr 22:S0896-6273(25)00256-9. doi: 10.1016/j.neuron.2025.03.036. Epub ahead of print. PMID: 40300597.

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