愈·健 | 金京玉&张亚晶主任：CAR-T治疗为自身免疫疾病患者带来新希望

CAR-T细胞疗法在血液肿瘤治疗中的突破性成果让人类看到免疫疗法的巨大潜力，随着发病机制干预认识的深入，研究者逐渐将目光投向自身免疫性疾病；由于B细胞在这类疾病的发病过程中扮演关键角色，CAR-T疗法凭借其精准且深度清除异常B细胞的能力，正在成为解决自身免疫性疾病的新兴策略。本期特别邀请原解放军总医院第一医学中心风湿科金京玉主任、北京高博博仁医院成人自身免疫性疾病细胞治疗中心张亚晶主任，共同深入探讨CAR-T在自身免疫病领域的研究进展与临床应用。

自身免疫性疾病的治疗现状

正常情况下，人体免疫系统不会攻击自身组织，而在自身免疫病患者体内，免疫系统识别错误，将机体自身组织当作攻击目标，免疫细胞会持续攻击关节、皮肤、腺体、血管及多个器官系统，引发广泛的炎症反应和组织损伤。常见的自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮、干燥综合征、系统性硬化症、皮肌炎、类风湿关节炎及ANCA相关性血管炎等，这些疾病通常会表现为多系统受累，并可在患者体内检测到不同类型的自身抗体。

自身免疫性疾病的病因通常较为复杂，与遗传、环境、感染及激素水平波动等多重因素相关，一旦发病，往往表现为病程长、反复发作，并难以根治，临床针对这类疾病的治疗目标是尽可能缓解患者症状、减少复发、维持患者的生活质量。

自身免疫性疾病的治疗目前以糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂和小分子靶向药物为主：

• 糖皮质激素具有强效抗炎作用，是多数患者在急性发作期的首选；

• 免疫抑制剂如环磷酰胺、甲氨蝶呤、来氟米特等可帮助控制免疫异常，减少复发；

• 生物制剂如TNF-α抑制剂、白细胞介素-6拮抗剂等主要针对炎症性疾病，B细胞靶向抗体适用于难治性结缔组织病，同时可减少激素和免疫抑制剂的应用。

• 小分子JAK抑制剂为部分炎症型疾病提供了口服精准调控方案。

随着研究进展，自身免疫病治疗正逐步从“广谱免疫抑制”转向“靶向调控+个体化管理”，患者实现“带病生存、生活如常”的长期管理目标已成为现实可能。

CAR-T疗法的作用机制：

从靶向清除到免疫重建

在某些自身免疫性疾病中，异常的B细胞常被认为是“幕后元凶”，它们不仅会产生大量自身抗体，还能通过抗原递呈和释放炎性因子激活T细胞，引发广泛的组织炎症和器官损伤，因此，清除异常B细胞成为控制这类疾病的关键策略。

CAR-T疗法通过从患者体内提取T淋巴细胞，在体外通过基因工程手段赋予其嵌合抗原受体（CAR），使其具备识别并杀伤特定靶细胞（如CD19或BCMA阳性的B细胞）的能力。经过改装的细胞经过扩增后回输到患者体内，CAR-T细胞就可在全身范围内定向寻找并清除异常活化的B细胞，进而切断疾病的根源。打个比方来说，CAR-T就像是将普通士兵训练成配备了雷达的特种兵，精准打击那些造成持续炎症和组织损伤的“敌方细胞”。

传统手段如抗CD20单抗（如利妥昔单抗）虽然可以短期抑制B细胞活性，但其靶向范围有限，无法清除成熟的浆母细胞和组织内的长寿浆细胞，易出现清除不彻底、反复发作的问题；而CAR-T技术以CD19或BCMA为靶点，具有更深层次的组织浸润能力，且能覆盖更广泛的B细胞亚群，从而实现更彻底的免疫清除。

更重要的是，CAR-T在清除病灶后能够促进免疫系统重建，在异常细胞被彻底清除后，体内会重新生成表型正常的幼稚B细胞，逐步建立新的免疫平衡。这个“清除-重建”的过程，是CAR-T区别于传统免疫抑制治疗的核心优势，也使其在部分B细胞介导的自身免疫疾病中被视为潜在治愈手段。

CAR-T疗法在自身免疫病中的研发进展

国内外研究团队一直在摸索创新，让更多的患者可以接受CAR-T治疗并获益。自2011年起，国内各机构与团队就已经启动CAR-T研发、早期临床转化等系列探索，如今在治疗机制、制备工艺和适应症探索方面已达到国际先进水平，成为CAR-T细胞治疗的第一梯队。国内各个团队不仅在CAR-T治疗血液肿瘤方向取得诸多成果，在自身免疫病方向也率先推进多项注册临床研究，其中国内一项针对多发性肌炎、系统性硬化的通用型CAR-T项目研究成果已发表于国际权威期刊Cell，并入选Science“2024年度十大科学突破”，这不仅验证了CAR-T治疗自身免疫性疾病疗效，也为CAR-T多适应症的拓展路径奠定了基础。

近年来，CAR-T在系统性红斑狼疮领域的成功应用开启了其在自身免疫性疾病治疗中的先河。继红斑狼疮后，研究迅速拓展至多个B细胞介导的自身免疫性疾病，包括系统性硬化、干燥综合征、ANCA相关性血管炎、重症肌无力、自身免疫性肝炎、膜性肾病、多发性肌炎等，这些疾病共同特点是发病机制涉及异常B细胞或浆细胞分泌抗体。而其他由T细胞或非抗体介导的免疫性疾病（如I型糖尿病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、银屑病等），目前尚不属于最理想CAR-T治疗适用范畴。

当前自身免疫性疾病临床研究中使用最广泛的CAR-T靶点为CD19与BCMA。CD19广泛分布于B细胞整个发育阶段，而BCMA覆盖至浆细胞和长寿浆细胞，这使得CAR-T具备从细胞发育的源头到末端的全链路打击能力。

目前，除自体CAR-T之外，通用型CAR-T、CAR-NK、CAR-γδT等多种类的产品都在快速推进；自体CAR-T来源于患者自身，相容性高、体内扩增稳定；通用型CAR-T细胞来源于健康供者，便于批量生产，即取即用，适用于无法采集自体细胞的患者；CAR-NK属于天然杀伤细胞，具有良好安全性、非MHC依赖性。结合我们团队多年的临床经验，在现阶段自体CAR-T的治疗效果相对会更稳妥。

自免患者如何选择CAR-T疗法：

科学筛选与个体评估是前提

尽管CAR-T展示出令人鼓舞的治疗潜力，但不是所有自身免疫病患者都适合接受此类疗法，综合评估、精准匹配，规范治疗与建设合理的治疗预期是确保安全与疗效的前提。

首先，应明确疾病机制是否以B细胞或浆细胞异常活化为主，且需要综合评估患者的个人情况是否适合接受CAR-T治疗；其次，患者需具备良好的细胞采集条件与免疫基础状态，CAR-T治疗前通常需要“清淋预处理”，这对患者的免疫功能和体能有较高要求，若自体细胞质量不足，可考虑通用型CAR-T作为替代方案；另外，疗效的评估需建立合理的时间预期，CAR-T并非立竿见影的疗法，其“清除-重建-缓解”的过程通常需3至6个月才能达到稳定状态，部分指标如抗体转阴、补体恢复、B细胞再生也需持续动态观察；最后，结束治疗后不应盲目快速减停治疗相关的药物，激素或免疫抑制剂的调整应根据疾病恢复趋势逐步进行，以防出现快速撤药带来的反跳风险。

随着研究不断深入和技术持续迭代，CAR-T细胞治疗正在逐步拓展适用领域，为难治、反复发作的自身免疫性疾病患者带来了新的希望与转机，随着更多高质量临床研究的推进、更精细靶点的开发以及更普惠技术平台的落地，CAR-T有望成为越来越多患者可及、可选、可负担的治疗选项，开启自身免疫病治疗的新纪元。

专家介绍

金京玉

原解放军总医院第一医学中心

风湿科副主任医师

• 原解放军总医院第一医学中心（301医院）风湿科副主任医师

• 北京高博博仁医院 临床顾问

• 擅长：系统性红斑狼疮、干燥综合征、系统性硬化症、类风湿关节炎、强制性脊柱炎、痛风、骨关节炎、皮肌炎、血管炎、肺间质病变、自身免疫性肝病、复发性多软骨炎、复发性风湿症、纤维肌痛综合征、嗜酸性筋膜炎等疾病，尤其擅长危急重症及疑难病的诊治。

• 发表SCI及统计源期刊多篇，参与编写《强直性脊柱炎》《风湿病主治医1000问》等书籍编写，曾获得第一届全国临床思维营风湿专业比赛第二名。

张亚晶

高博医学（血液病）北京研究中心

成人自身免疫性疾病细胞治疗中心

• 高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院骨髓瘤淋巴瘤科（十病区）执行主任；成人自身免疫性疾病细胞治疗中心主任；主任医师、副教授、硕士生导师，北京市科技新星。

• 教育背景：解放军总医院/解放军医学院 医学博士，博士后。

• 专业擅长：擅长多种复发难治性恶性肿瘤的免疫治疗、靶向治疗、联合方案探索及个体化治疗。

• 学术任职：

  中国研究型医院学会 细胞治疗与生物治疗专业委员会 委员；

  中国癌症基金会 血液肿瘤康复核心专家；

  中国医药教育协会 基础与临床研究促进工作委员会 常务委员；

  《JCO-Blood中文版细胞与免疫治疗》专刊编委会 委员；

  中国人体健康科技促进会 细胞免疫治疗专业委员会 委员；

  国家自然科学基金 评审专家；

  中国医学科学院 血液病医院 研究员；

• 科研成果：

  以第一负责人主持国家自然科学基金、北京市科委等课题6项；

  以第一作者在《Blood》、《Leukemia》、《JEM》等杂志发表多篇SCI论文，累积影响因子140余分；

  获南粤科技创新优秀论文一等奖，解放军总医院科技进步二等奖；

  国内首部《CART治疗淋巴瘤不良反应处理指导原则》主要执笔人之一。

• 科普互动：

  全国淋巴瘤领域中青年专家TED病例大赛 全国二等奖；

  2020年中国好大夫Top10榜单。

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编辑 | 行仔

排版 | 滕笑

审核｜金京玉、张亚晶、方玥立、贾冬雪