肿瘤免疫30年！陈列平错失诺奖，或许更是诺奖的遗憾

2018年诺贝尔生理学或医学奖由詹姆斯·艾利森（James Allison）以及本庶佑（Tasuku Honjo）共同获得，业界对陈列平错失诺奖表示遗憾，“陈列平与诺奖失之交臂，但他的贡献远比诺奖重要”！2025 年 5 月，陈列平教授在 Nature Medicine 期刊发表题为PD-L1 and the dawn of modern cancer immunotherapy 的观点文章，回顾他在 PD-L1 领域的发现及其在现代肿瘤免疫治疗中的影响。

在诺奖颁布的前两年，也就是2016年12月，由复旦大学和中植企业集团合作设立的“复旦-中植科学奖”，将第一个300万人民币奖金也是授予了詹姆斯· P· 艾利森和本庶佑，以奖励两位在人类肿瘤免疫治疗方面做出的贡献，同样是遗漏了陈列平，不能不说是遗憾。

肿瘤免疫检查点最热门的两类分子，CTLA-4和PD-L1/PD-1。在上世纪80年代，艾利森在 T 细胞上发现了CTLA-4蛋白，并确证其帮助肿瘤细胞逃逸、免受 T 细胞攻击的表型；同时，开发了通过阻断CTLA-4通路，增强 T 细胞对肿瘤细胞杀伤能力的药物（2011年，基于CTLA-4的药物被美国食品及药物管理局批准用于黑色素瘤）。

PD-1由本庶佑在1992年发现，但是一直关注其在自身免疫病的作用，而非肿瘤免疫。1999年，本庶佑意外发现，PD-1敲除小鼠都出现了明显的关节炎。同年陈列平独立发现B7-H1（即PD-L1）可以抑制免疫反应。在陈列平发表B7-H1论文后10个月的2000年，本庶佑和费里曼发现B7-H1可与PD-1结合，从而抑制免疫反应。自此，B7-H1有了新名字——PD-L1，但是他们没有引用陈列平发现B7-H1的论文。

2002年，陈列平团队克隆了B7-H1，并将其表达在肿瘤细胞上，发现B7-H1在肿瘤免疫中其负反馈调节作用。通过制备人源 PD-L1 单克隆抗体，他们发现多种肿瘤组织高表达 PD-L1 蛋白，而正常组织罕见表达。

多种肿瘤组织高表达 PD-L1 蛋白，而正常组织罕见表达

后续研究证实，IFNγ 是诱导 PD-L1 表达的主要细胞因子，并由此提出适应性耐药假说：肿瘤浸润 T 细胞识别肿瘤抗原后分泌 IFNγ，诱导肿瘤细胞上调 PD-L1，后者通过广泛表达于活化 T 细胞的 PD-1 受体抑制其活性。这些发现首次将 PD-L1-PD-1 通路与肿瘤免疫相关联。

基于肿瘤微环境中PD-L1表达和肿瘤淋巴细胞的浸润情况，陈列平教授2022年一篇题为Adaptive immune resistance at the tumour site: mechanisms and therapeutic opportunities的综述中，他们将肿瘤微环境分为四型。

配体PD-L1或PD-L2通过与其受体 PD1 结合抑制 T 细胞活化，从而抑制自身免疫应答。而配体CD80或CD86通过与其受体 CTLA-4 结合，抑制 T 细胞活化。PD-L1 的发现及 PD-L1-PD-1 通路与肿瘤的关联从根本上重塑了现代肿瘤治疗，同时彰显肿瘤微环境作为免疫治疗靶点发现宝库的价值。

以下是华人抗体协会总结的PD-L1/PD-1药物研发的一些关键节点：
1. 1990年代初，陈列平教授提出肿瘤微环境存在特异性的免疫逃逸关键分子的假说。
2. 1990～1991年，BMS 科学家Peter Linsley发现B7配体和CD28以及CTLA-4受体的相互作用。这一途径后来被普遍认为是T细胞从初始状态活化的关键途径。(PNAS, 1990; JEM,1991)
3. 1992年陈列平教授在历史上第一次将B7共刺激分子引入到肿瘤领域，验证了共刺激分子在肿瘤免疫领域的巨大潜力，也更加坚定了他寻找肿瘤相关的免疫逃逸分子的信念。(Cell,1992)
4. 1992年日本科学家Tasuku Honjo 从凋亡的B细胞系中克隆了PD-1，并一直认为这是一个参与B细胞调节，跟凋亡相关的分子。Honjo教授的研究兴趣一 直在于自身免疫领域，所以他在PD-1分子的工作，多年来一直局限在B细胞以及自身免疫方面。(EMBO J, 1992)
5. 1997年，陈列平教授发现4-1BB抗体活化T细胞从而介导超强的抗肿瘤功能，使这一途径成为肿瘤免疫研究的热点。(Nature Medicine, 1997)
6. 1997左右，时逢人类基因组计划的成功，陈列平教授研究组开始从人类基因EST（表达序列标签）库中寻找新的B7同源分子，从而开启了一系列免疫调节新分子的发现工作。
7. 1999年陈列平教授首次克隆并鉴定了人类B7-H1的T细胞调节功能(Nature Medicine, 1999) 。陈教授在后面的几年之内又陆续鉴定了B7-H2,B7-H3,B7-H4等免疫调节分子。
8. 1999年Honjo教授发现PD-1敲除小鼠具有多器官的轻微自身免疫症状，这一工作清楚阐述了PD-1基因的免疫抑制功能，并揭示有可能参与自身免疫性疾病的发生发展。(Immunity, 1999)
9. 2000年Gordon freeman在陈列平教授发现B7-H1之后，证明了B7-H1/PD-1的相互作用，并将这一分子改名为PD-L1。(JEM,2000)
10. 2002年陈列平教授首次证明了B7-H1(PD-L1)途径作为肿瘤免疫逃逸的可能机制。B7-H1在多种人类肿瘤组织而非正常组织中高表达,并且其表达主要由干扰素来调节。重要的是，用抗体在体外或体内阻断该途径均可以恢复T细胞的免疫功能来攻击肿瘤。(Nature Medicine,2002)
11. 2004年，陈列平教授发现B7-H1(PD-L1) 敲除小鼠并没有明显的自身免疫表型，只是在肝脏有一定的免疫活化，这一工作进一步验证了B7-H1作为免疫负调分子的作用，并且验证了这一途径作为药物靶点的安全性。(Immunity,2004)
12. 2005年陈列平教授发现抗体阻断B7-H1(PD-L1)或者PD-1途径均可以提高抗肿瘤免疫反应。(Cancer Research, 2005)
13. 2005年Rafi Ahmed 通过LCMV慢性病毒感染模型验证了PD-L1/PD-1途径介导T细胞功能衰竭(exhaustion)的机制。不过这一慢性病毒感染模型和肿瘤有一定区别，所以这一发现在肿瘤领域的涵义此后争议不断。(Natue,2005)
14. 2006年陈列平教授, Suzanne Topalian等开始在约翰霍普金斯大学医院倡导开展anti-PD-1抗体的首次临床试验。
15. 2012年约翰霍普金斯大学医院，耶鲁大学纽黑文医院等研究机构开展anti-PD-1抗体首次临床试验结果发表。(NEJM,2012)
16. 陈教授研究组很早就开发出PD-L1的肿瘤染色方法，于2012年首次发表PD-L1肿瘤阳性率可以反映anti-PD1/PD-L1抗体临床效果的结果; 并完善了PD-L1/PD-1途径的肿瘤免疫调节机制：介导肿瘤局部的获得性免疫逃逸 (adaptive resistance mechanism of immune escape in the tumor site)。(Science translational medicine, 2012)
17. 2013年肿瘤免疫治疗被Science评为当年的科学突破之首。
18. 2014年 anti-PD-1抗体(Opdivo&Keytruda)得到FDA批准用于肿瘤临床治疗。
19. 2016年anti-PD-L1抗体(Tecentriq) 得到FDA批准用于肿瘤临床治疗。

日子是过现在，不是过从前！自2018年诺奖颁布已经8年过去，我们再谈陈列平错失诺奖有点冷饭热炒的嫌疑。正如陈列平教授在文中所写的：作为一名科研工作者，见证好奇心驱动的科学重塑医学版图，这种满足感无与伦比（As a researcher, it is rewarding to see curiosity-driven science redefine medicine — a profound satisfaction）。

肿瘤免疫30年，陈列平错失诺奖，或许更是诺奖的遗憾！如今，全球PD-1/PD-L1抑制剂有数十种，获批适应症覆盖 70 多种肿瘤类型。 那些被PD-L1抑制剂挽救的数百万生命，或许就是颁给陈列平教授的最好“诺奖”。

陈列平实验室网址：https://medicine.yale.edu/lab/chen/

主要参考资料：

1. https://biodiscover.com/industry/651789.html

2. https://mp.weixin.qq.com/s/ljOGID_9K5ebHCSwxbkCug