科学家揭示大脑调控成瘾的“油门-刹车”重要机制

药物成瘾是全球性的健康难题，但为何有人更容易沉溺其中？又为何有人能“悬崖勒马”，克服成瘾？

北京时间5月12日下午17时，中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所朱英杰研究员团队的最新研究成果发表于《自然—神经科学》。他们发现，小鼠大脑中存在两条关键的多巴胺神经环路，能够调控毒品成瘾的发生发展，而在社会竞争中获得胜利体验能够重塑这两条神经通路，并降低小鼠的毒品成瘾行为。该研究为成瘾易感性的社会因素提供了新的机制解释和理论模型，并为成瘾的干预治疗提供了新的方案。

该研究中，深圳先进院朱英杰研究员为该论文的通讯作者，助理研究员邓潇斐、副研究员徐薇和助理研究员柳昱彤为论文的共同第一作者。深圳先进院为该研究的第一单位。

发现与成瘾有关的“油门-刹车”通路

根据联合国毒品和犯罪问题办公室发布的报告数据显示，全球使用毒品人数持续增加，2021年全球有超过2.96亿人使用毒品，比10年前高出23%。药物成瘾受到生物、心理和社会等诸多因素的影响，不同个体在成瘾易感性上存在差异。此前，来自人类和其它灵长类动物的研究显示，社会等级是影响成瘾易感性的一个重要因素，多巴胺系统可能参与其中。但其具体的神经机制仍不清楚。

在该研究中，研究人员首先将两只体型相近的雄性小鼠配对饲养，并使用“钻管实验”来衡量小鼠之间的社会等级。简单来说，就是把两只小鼠头对头放进一根细管中，在实验中，将对方推出管子的小鼠被定义为“高等级小鼠”，被推出去的小鼠则为“低等级小鼠”。接着，研究人员让这些小鼠进行甲基苯丙胺（冰毒）自身给药实验，测试小鼠的成瘾行为。结果发现，“低等级小鼠”迅速习得甲基苯丙胺自身给药行为，而“高等级小鼠”则很少主动摄入甲基苯丙胺。

那么，这一现象背后的神经机制是什么？

研究人员采用多种神经科学技术发现，小鼠大脑中有两条重要的多巴胺能神经环路——“中脑-皮质”和“中脑-边缘”通路，发挥了关键作用。

多巴胺被称为“快乐递质”，其释放与奖赏、动机密切相关。连接中脑到伏隔核的“中脑-边缘”多巴胺通路就像“油门”，驱动对奖赏的渴求；而连接中脑与前额叶皮质的“中脑-皮质”多巴胺通路，就像“刹车”，负责增强对厌恶刺激的觉察。研究者观察到，甲基苯丙胺在“高等级小鼠”的前额叶皮质释放的更高的多巴胺；而在伏隔核，“低等级小鼠”的多巴胺释放则更高。

“用通俗的话来说，在‘低等级小鼠’中，中脑-边缘通路功能较强，而中脑-皮质通路则相对较弱，就如同强劲的‘油门’搭配松散的‘刹车’，使小鼠更容易对毒品产生渴求；相反，‘高等级小鼠’则呈现出轻踩‘油门’而用力‘刹车’的状态，从而增强了对毒品的抵抗力。”论文通讯作者朱英杰解释道。

“胜利体验”，重塑大脑成瘾防线

那么，调控“中脑-皮质”和“中脑-边缘”多巴胺通路这两条关键通路，是否能影响不同社会等级小鼠在觅药行为上的差异？

为了验证这一假设，研究人员利用药理学和光遗传学手段，对这两条多巴胺环路进行干预。研究结果表明，降低“低等级小鼠”大脑中伏隔核区的多巴胺相关蛋白表达水平，能够显著降低其对甲基苯丙胺的摄入；而损毁“高等级小鼠”大脑中前额叶皮质的多巴胺纤维，则会增加其对甲基苯丙胺的摄入。更重要的是，通过光遗传激活中脑皮质多巴胺通路，不仅提高了小鼠在钻管实验社交竞争中获得胜利的可能性，同时也显著抑制了后续的甲基苯丙胺自身给药行为。

“有意思的是，在钻管实验中，我们让‘低等级小鼠’无法后退，只能逼迫‘高等级小鼠’退让。每天重复实验5次，几天之后，‘高等级小鼠’放弃了挣扎，很快就主动退让了，而‘低等级小鼠’则信心满满地获胜了。”朱英杰介绍。

经过两周这样的行为学训练后，原本“低等级小鼠”体验了胜利经历后，觅药行为大大下降，原本“高等级小鼠”体验失败经历后，则倾向于形成高觅药行为。这个过程中还伴随着“中脑-皮质”和“中脑-边缘”两条多巴胺系统的重塑。这些结果提示，社会竞争中获得胜利的体验或许可以通过重塑多巴胺系统，来抑制甲基苯丙胺的觅药行为。

当前，传统的药物成瘾或毒品成瘾的抑制手段包括药物治疗、物理治疗、心理治疗、社会行为约束等。该研究为药物成瘾易感性的神经机制和社会因素提供了全新的理论框架，同时也为成瘾治疗的新手段和干预策略提供了重要借鉴。“例如，通过增强个体的社会成就感，或模拟成功体验，从神经机制层面‘加固刹车、削弱油门’，以降低成瘾风险。此外，该研究为未来开发非侵入性刺激疗法干预成瘾提供科学依据。”朱英杰表示。（来源：中国科学报 刁雯蕙）

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