上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
日前，一家名为Stylus Medicine的生物技术公司宣布完成了8500 万美元首轮融资，该公司致力于开发革命性的体内基因药物。该公司由 Arc 研究所/加州大学伯克利分校的Patrick Hsu等人创立，此轮投资机构包括 RA Capital、Kholsa Ventures、Chugai、礼来、强生、Myeloma Inventment Fund 以及 tachyon ventures。
值得一提的是，Patrick Hsu是 CRISPR 基因编辑先驱张锋教授的第一届研究生，Patrick Hsu此前开发了基于重组酶的大片段DNA 精准整合技术以及桥RNA（Bridge RNA）引导的重组酶基因编辑技术。
Stylus Medicine正是建立在上述技术的基础上，这些重组酶被设计来识别人类基因组中的安全港位点（safe harbor site），并以高特异性和完整性将治疗性有效载荷整合到安全港位点。该方法具有以下特点：
靶向、序列特异性引入治疗性有效载荷；
可重现、可预测且可表征的插入模式；
具有全长保真度，且不产生 DNA 双链断裂；
具有携带大片段、复杂、多基因治疗有效载荷的能力。
Stylus Medicine最初的重点是开发体内 CAR-T 疗法（in vivo CAR-T therapies）。用于治疗癌症、自身免疫疾病以及遗传疾病等，利用细胞靶向的脂质纳米颗粒（LNP）将治疗性有效载荷直接递送至体内免疫细胞，在体内实现精准且持久的 CAR-T 细胞生成。这种方法有望改变患者的治疗方式，提高患者的可及性，并重新定义医学的可能性。
Emile Nuwaysir博士为Stylus Medicine的董事长兼 CEO，他在细胞及基因治疗领域有着丰富的经验。他此前任 BlueRock Therapeutics 的 CEO，该公司被拜耳以 10 亿美元价格收购，该公司开发了一系列 first-in-class 的细胞疗法；在此之前，他曾任 Ensoma 公司 CEO，该公司致力于开发基于类病毒颗粒（VLP）递送系统的体内基因疗法。此外，他还曾担任 Cellular Dynamics International 公司总裁兼 COO，帮助该公司在纳斯达克上市，并最终被富士胶片收购。他还曾担任 Cellular Dynamics International 聚焦于视网膜疾病细胞治疗的子公司 Opsis Therapeutics 的总裁。在此之前，他还作为作为 NimbleGen Systems 公司的首位员工和高管，帮助该公司上市并最终被落实收购。他还曾作为联合创始人创立了多特异性抗体平台公司 Invenra。
Stylus Medicine共有 4 位科学创始人——Patrick HsuAmi BhattMichael BassikLacramioara Bintu
他们 4 人作为共同通讯作者，于 2022 年 10 月 在Nature Biotechnology期刊发表论文，提出了一种基于重组酶的大片段 DNA 精准整合技术。
大丝氨酸重组酶（LSR）是噬菌体携带的一种整合酶，它们通过识别细菌基因组和噬菌体 DNA 片段上的特定序列，将大片段 DNA 序列整合到细菌的基因组中。这种机制使位点特异性大片段 DNA 插入成为可能，而不需要任何细胞辅助因子，也不会产生有害的 DNA 双链断裂（DSB）。
而这项研究开发了一种算法来识别数千种全新的大丝氨酸重组酶（LSR）及其 DNA 附着位点，将已知 LSR 的多样性扩大了 100 倍。这些 LSR 可以将超过 7kb 的大型 DNA 片段精准、高效地插入人类基因组，为基因组工程化研究以及人类遗传病治疗提供了新的“百宝箱”。
研究团队表示，LSR 可以用于CAR-T细胞的生产，与目前使用慢病毒介导的 DNA 递送相比，LSR 可以将大片段 DNA 基因精准整合到特定位点，极大地避免了慢病毒递送的随机性和安全风险。
2024 年 6 月，Patrick Hsu团队在Nature期刊同期发表了两篇研究论文，描述了一种将可编程重组酶用于基因编辑的新技术， 该技术其能够在特定基因组位点插入、倒位或删除大片段 DNA 序列，有望比现有技术进行更精准有效的大规模基因组编辑，且不造成 DNA 双链断裂。
IS110 家族元件是一类剪切-粘贴型可移动遗传元件，能够从基因组中无痕地切除自己并生成环状形式。IS110编码一个重组酶和一个非编码的桥 RNA（bridge RNA） ，桥 RNA能够特异性地与编码的重组酶结合。这种桥 RNA 包含两个内部环状结构，编码核苷酸序列，能够与目标 DNA 和供体 DNA （即IS110元件本身） 配对，靶向结合环和供体结合环可以独立地重编程，以指导两个 DNA 分子之间的特定序列重组。
论文链接：
https://www.stylusmedicine.com/
https://www.nature.com/articles/s41587-022-01494-w
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07552-4
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07570-2
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