《细胞》首次破解人类甜味受体的高清结构！或开启人造甜味剂的新时代

人类喜欢吃甜的东西，这是一种写在基因里的本能。感受到甜味，会让我们产生食欲，还会获得愉悦感和满足感。但对甜味的偏爱也让现代人类摄入的糖越来越多。以美国为例，相关统计数据显示，人均一年摄入的糖已经超过100斤，而这个数据在200多年前不到10斤。

过量摄入糖分，为肥胖、2型糖尿病等健康问题的流行推波助澜。为了同时满足人们对甜味的渴望和对健康的追求，各种人造甜味剂应运而生，被广泛用于食品饮料，比如阿斯巴甜、三氯蔗糖等。当这些人造甜味剂分子粘附在我们的味蕾上，它们可以和天然的糖分子（比如蔗糖、葡萄糖）一样激活味蕾上的甜味感受器——甜味受体，让大脑感知到甜味，并且很多人造甜味剂的甜度比真正的糖要高出几百倍。

图片来源：123RF

然而，科学家很快发现，已有的人造甜味剂并没有成功“欺骗”我们。从口味上，很多人会在甜味剂和真正的糖之间选择糖——甚至实验室里的小鼠也能吃出两者的差别并“嫌弃”甜味剂。随着研究的深入，现在还发现我们的代谢系统、神经系统、免疫系统等似乎也都能区别出摄入人造甜味剂和天然糖的差异。

美国哥伦比亚大学的Charles Zuker教授带领其团队已经对味觉开展了几十年的研究。2003年，他和同事们结合遗传学、细胞检测和小鼠基因敲除等方法，首次克隆出哺乳动物编码甜味受体的基因，为理解人类如何从天然糖、人造甜味剂以及某些蛋白质中吃出甜味奠定了基础。

通过这项具有里程碑意义的工作，人们了解到甜味受体为G蛋白偶联受体（GPCR），并且是由Tas1R家族两个成员（Tas1R2和Tas1R3）组成的异源二聚体。尽管如此，甜味受体的精确结构始终蒙着面纱。在研究者看来，如果不能确定人类甜味受体的结构，很难从根本上推进对味觉感知的理解。

就在最近，Zuker教授带领的团队终于让我们对甜味的理解再次获得突破。他们发表在《细胞》期刊上的研究论文以前所未有的细节绘制了人类甜味受体的三维结构，分辨率高达2.8埃。

作为跨膜蛋白，GPCR很难以常规的结晶方法制备出纯化蛋白质样品，过去一直是结构生物学的研究难点。味觉受体同样如此。好在随着单颗粒冷冻电子显微镜（cryo-EM）技术的发展，研究人员有了破解蛋白结构的新方法。

在论文中，研究人员绘制出人类甜味受体异源二聚体的确切形状，包括甜味受体与两种最常用的人造甜味剂——阿斯巴甜和三氯蔗糖相结合的情况。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

这一结构中尤其引人注目的是Tas1R2亚基上的受体结合口袋，也就是甜味受体与甜味剂分子相结合的空腔。研究者指出，了解这一部分的确切结构有助于我们理解为什么会对不同甜味分子的敏感程度不同，也将有助于设计和制造出新一代激活甜味受体或调节受体功能的分子。过去研究发现，不同动物对某些人造甜味剂有不同的反应。比如阿斯巴甜，人类和猕猴能尝出甜味，小鼠和新世界猴却没有反应。现在有了甜味受体的确切结构后，研究人员推测可以从TAS1R2亚基的氨基酸来进一步做出解释。

▲人类甜味受体在与甜味分子结合时会改变形状（视频来源：参考资料[1]）

有意思的是，人类甜味分子实际上不只存在于舌头的味蕾上，也出现在全身各处，例如肾脏、胰腺、胃肠道等内脏器官中，并发挥多种功能，因此研究作者推测，甜味受体结构的破解，或许还能为今后研究糖尿病等代谢疾病带来新的启发。

参考资料：

[1] Zhang Juen et al., The structure of human sweetness. Cell (2025) DOI: 10.1016/j.cell.2025.04.021

[2] Grace Q. Zhao et al., The Receptors for Mammalian Sweet and Umami Taste. Cell (2003) DOI: 10.1016/S0092-8674(03)00844-4

[3] Scientists Map Tongue’s Sweet Sensor, May Lead to New Ways to Curb Sugar Cravings. Retrieved May 13, 2025 from https://zuckermaninstitute.columbia.edu/scientists-map-tongue-s-sweet-sensor-may-lead-new-ways-curb-sugar-cravings

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