Cell Metabolism丨内质网Nogo蛋白驱动AgRP神经元活化及摄食行为

撰文丨章台柳

脂肪酸代谢在代谢调控中起着关键作用。参与脂质转运、合成和利用的关键酶类在下丘脑等多个脑区均有表达。下丘脑中，表达神经肽Y（NPY）和刺鼠相关蛋白（AgRP）的神经元调控摄食行为和全身代谢【1】。NPY/AgRP神经元内的线粒体脂质代谢被认为是驱动这些促食欲下丘脑神经元动作电位生成的关键因素。这一过程与线粒体适应性改变（包括线粒体分裂）存在因果关系。研究表明，较小尺寸的球形分裂线粒体对调控脂肪酸氧化至关重要。下丘脑中的脂质感知参与调控摄食行为和全身代谢，然而负责这一营养感知过程的机制尚不明确。

除氧化代谢外，脂肪酸还是鞘脂等多种脂质的关键合成前体。鞘脂作为细胞膜结构组分、信号分子和细胞过程调节因子，在细胞生物学中具有重要作用。神经酰胺（ceramides）是重要的鞘脂，已被证实是代谢调控的关键介质。下丘脑表达鞘脂从头合成的内质网（ER）酶系，研究显示下丘脑神经酰胺水平升高会诱发脂毒性、内质网/线粒体应激及代谢功能障碍。

2025年5月3日，来自哥伦比亚大学的Sabrina Diano团队在Cell Metabolism杂志上发表文章Endoplasmic reticulum Nogo drives AgRP neuronal activation and feeding behavior，发现由Rtn4基因编码、与大脑发育和突触可塑性相关的Nogo-A蛋白，通过调控AgRP神经元中的脂质代谢来调节摄食和能量代谢。在禁食小鼠的AgRP神经元中，Nogo-A表达上调，同时伴随鞘脂从头合成相关酶系的显著下调和细胞内脂质转运及脂肪酸氧化关键酶的上调。在AgRP神经元中敲除Rtn4可降低体重、减弱饥饿素诱导的AgRP活性和摄食行为、抑制禁食诱导的AgRP激活，并增加神经酰胺水平。最后，高脂饮食诱导的肥胖导致AgRP神经元中Rtn4显著下调和神经酰胺水平升高，提示Nogo在肥胖相关的AgRP失调中发挥作用。综上所述，Nogo-A通过控制线粒体功能和细胞脂质代谢来驱动AgRP神经元活性及相关摄食行为。

研究人员首先对小鼠内侧基底下丘脑（MBH）进行了脂质组学分析，比较了饱食与禁食状态下脂质种类的变化。结果显示，脂质网络发生显著改变，特别是脂解途径、线粒体-内质网膜（MAM）相关的脂质生物合成和鞘脂从头生物合成通路。进一步对鞘脂进行定量分析，发现神经酰胺水平显著下降。而且，禁食小鼠AgRP神经元中的神经酰胺蓄积量较喂养组显著降低。对合成脂质在NPY/AgRP神经元内的分布进行检测，发现在低浓度葡萄糖处理下，棕榈酸衍生脂质更倾向与线粒体共定位；而在高浓度葡萄糖处理下，棕榈酸衍生脂质更倾向与内质网（ER）共定位。即新合成脂质的细胞定位在很大程度上取决于不同代谢状态下营养水平的变化。随后，研究人员对饱食和禁食状态小鼠的AgRP神经元中参与鞘脂从头合成通路及脂肪酸氧化相关基因进行分析，发现禁食状态下参与鞘脂从头合成通路的基因显著下调，而脂肪酸氧化相关基因表达上调。值得注意的是，Nogo-A的mRNA和蛋白水平都在禁食小鼠的AgRP神经元中显著上调。禁食状态下Nogo-A的表达位于胃饥饿素介导的AMPK激活通路下游。

为了探究Nogo在NPY/AgRP神经元中的生理功能，研究人员构建了在AgRP神经元中选择性和可诱导性敲除Rtn4的小鼠——Rtn4fl/flAgrpCre:ERT2; tdTomato。结果显示，AgRP神经元中Rtn4的选择性缺失影响了禁食诱导的DRP1表达、线粒体分裂以及线粒体-内质网偶联结构（MAM）的形成，这些线粒体形态的变化进而负向影响线粒体的功能和脂肪酸利用。同时，AgRP神经元中Rtn4的选择性缺失改变了棕榈酸衍生脂质在ER和线粒体中的定位，并削弱胃饥饿素（Ghrelin）诱导的食欲亢进与AgRP神经元激活，减少摄食并增加能量消耗。

为探究Rtn4及AgRP神经元脂代谢变化在饮食诱导肥胖（DIO）中的作用，研究人员检测了高脂饮食（HFD）对Rtn4表达的影响。8周HFD喂养导致AgRP神经元中Rtn4 mRNA水平显著降低，同时神经酰胺积累量显著增加。随后分析了HFD喂养下Rtn4AgrpKO雄性小鼠及其对照组的表型。Rtn4AgrpKO雄性小鼠体重显著低于对照组，该差异伴随能量消耗增加、耗氧量升高及二氧化碳生成量上升，但两组呼吸交换率（RER）无显著差异。在暗周期，Rtn4AgrpKO雄性小鼠的运动活性和摄食量较对照组显著降低。这些结果表明，Nogo在DIO进程中通过调控AgRP神经元发挥作用——其诱导的神经酰胺显著升高可能部分参与了DIO中AgRP神经元的功能紊乱。

总的来说，这项研究揭示了禁食状态下AgRP神经元中Nogo-A上调，通过调控该神经元内的脂质代谢，进而影响摄食行为和能量代谢。Nogo-A位于胃饥饿素诱导的AMPK激活通路下游，并通过调节内质网-线粒体相互作用及线粒体动力学发挥作用。饮食诱导肥胖（DIO）会导致AgRP神经元中Nogo-A表达下调，同时引起神经酰胺水平升高。

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(25)00215-3

制版人： 十一

参考文献

1. Andrews, Z.B., Liu, Z.W., Walllingford, N., Erion, D.M., Borok, E., Friedman, J.M., Tscho ̈ p, M.H., Shanabrough, M., Cline, G., Shulman, G.I., et al. (2008). UCP2 mediates ghrelin’s action on NPY/AgRP neurons by lowering free rad- icals.Nature454, 846–851.

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