Cancer Cell | 徐淼、李贵登、曹素梅团队通过TCR测序解码鼻咽癌免疫监视密码，突破早期诊断瓶颈

近日，中山大学肿瘤防治中心徐淼研究员联合中国医学科学院苏州系统医学研究所李贵登研究员、中山大学肿瘤防治中心曹素梅研究员团队，在Cancer Cell期刊在线发表题为“免疫测序鉴定鼻咽癌早期检测的T细胞反应的特征”的研究论文（点击文末阅读原文查看）。该研究首次通过大规模T细胞受体（TCR）免疫组库测序，锁定鼻咽癌特异性T细胞克隆，构建可提前6-12个月预警鼻咽癌发生的T-score模型，并揭示EB病毒（EBV）与肿瘤抗原双重识别的免疫监视机制，为鼻咽癌早诊与细胞治疗提供全新策略。

破解“广东癌”早诊难题：从晚期诊断到早期预警

鼻咽癌起源于EBV感染的鼻咽上皮细胞克隆增殖，EBV感染是其发病的早期事件。鼻咽癌具有显著地域聚集特点，在我国华南地区发病率居全球首位。由于早期症状隐匿，80%以上的鼻咽癌患者在确诊时已进展至中晚期（III/IV期）；而相比早期患者，中晚期鼻咽癌治愈率大幅降低。该研究独辟蹊径，聚焦抗肿瘤和抗感染免疫应答的核心分子——T细胞受体（TCR）。研究团队提出科学假设：当EBV感染的鼻咽上皮细胞发生恶性转化、克隆扩增时，肿瘤相关抗原可激活特异性T细胞克隆扩增，其TCR序列如同“分子指纹”留存于外周血。基于此，团队开发出基于TCR组库分析的液体活检技术，实现无创、超早期鼻咽癌发病风险预警。

TCR测序构建分子雷达：提前6-12个月锁定癌变信号

该研究整合华南地区超1000例鼻咽癌患者、EBV抗体阳性/阴性健康人群的外周血TCRβ链深度测序数据，通过结合机器学习模型筛选出的208条鼻咽癌特异性TCRβ序列，构建T-score量化评分系统。在鼻咽癌筛查前瞻性华南人群万人级队列中，T-score在临床确诊前6-12个月即呈现显著升高，对早期鼻咽癌的预警效能AUC达0.82（95% CI:0.72-0.91）。尤为关键的是，T-score评分＞4的个体中，70.5%在6个月内被确诊为早期鼻咽癌，而该信号在EBV抗体阳性（表示EBV激活）健康人群中未见富集，凸显其作为肿瘤特异性预警标志物的临床应用潜力。

解码鼻咽癌T细胞免疫分子逻辑：病毒、肿瘤双重抗原驱动的T细胞应答

该研究进一步揭示了鼻咽癌特异性TCR产生的深层机制：超过50%的TCR克隆富集与HLA分子（如华南人群高频亚型HLA-A*02:07、HLA-B*46:01等）呈强关联性，表明个体遗传背景通过抗原呈递途径塑造了T细胞应答。

功能研究发现，两条TCR特异性识别EBV蛋白BMLF1/LF1/BFRF3的全新抗原表位，其中一条更具备交叉识别能力，介导对EBV阳性肿瘤细胞的杀伤；另一条TCR则靶向非病毒来源的鼻咽癌相关肿瘤抗原，首次证实鼻咽癌中存在病毒与肿瘤抗原的双重免疫监视网络。

单细胞追踪进一步显示，这些T细胞在肿瘤微环境中高度活化并呈克隆性扩增，其浸润水平与患者总生存期显著正相关，揭示其在鼻咽癌免疫防御中的功能。

从科学到临床：早诊窗口前移+精准免疫治疗

该研究开创了基于免疫监视机制的鼻咽癌液体活检新路径。T-score模型通过捕捉肿瘤发生早期阶段的T细胞克隆，将鼻咽癌诊断窗口期大幅前移。此外，鉴定出的高活性TCR为细胞治疗及基于EBV抗原的鼻咽癌疫苗开发提供了关键靶点。研究者展望，随着TCR测序技术的发展，外周血T细胞或将成为“分子预警网络”，推动肿瘤防治向超早期干预和精准免疫治疗迈进。

中山大学肿瘤防治中心徐淼研究员、苏州系统医学研究所李贵登研究员、中山大学肿瘤防治中心曹素梅研究员为该论文的共同通讯作者。中山大学肿瘤防治中心张珊珊博士（现任职南方医科大学南方医院）、周延博士、哥伦比亚大学刘中华教授及苏州系统医学研究所王玉倩博士为该论文的共同第一作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国医学科学院医学与健康科技创新工程等基金支持。

专家点评 | 马骏 教授

中国科学院院士、CSCO鼻咽癌专业委员会首任主任委员、中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会主任委员、中山大学肿瘤防治中心常务副院长

该研究利用TCR克隆扩增反映宿主免疫系统对肿瘤的主动识别，突破了传统标志物仅能反映肿瘤释放的“静态信号”的局限，通过TCR测序技术，锁定208条鼻咽癌特异性TCR序列构成“免疫指纹”，构建T-score模型来评估鼻咽癌特异免疫应答强度。结果表明，T细胞克隆扩增信号强度与早期肿瘤发生同步演进，是宿主免疫系统对癌变进程的“特异性警报”，为无症状阶段的早期干预提供了分子依据。未来若能将T-score模型整合至现有筛查体系，将能够精准识别需干预的高危个体，有望提升华南地区鼻咽癌的早期诊断率；能为鼻咽癌治疗创造新的早期治疗窗口，助力实现从“治疗中晚期”到“早期免疫治愈”的临床策略转型。

专家点评 | 蓝柯 教授

高致病性病毒与生物安全全国重点实验室主任、武汉大学弘毅特聘教授

这项研究突破了传统认识，鉴定出多个来自EBV裂解期抗原的新型T细胞表位，如BMLF1、LF1和BFRF3，并证实靶向这些抗原的T细胞高频出现在肿瘤和外周循环中，能够杀伤鼻咽癌细胞，提示这类抗原在鼻咽癌中具有强免疫原性。深入揭示了鼻咽癌中EBV特异性T细胞应答的免疫特征，明确裂解期抗原在肿瘤免疫中的潜在价值。未来，聚焦裂解期优势抗原，并结合个体化TCR谱系信息，有望推动TCR-T细胞疗法和mRNA疫苗的开发，为鼻咽癌带来全新治疗策略。

专家点评 | 刘明耀 教授

华东师范大学生命医学研究所所长、上海市调控生物学重点实验室主任、上海邦耀生物创始人、董事长

实体瘤的TCR-T细胞治疗长期面临四大核心挑战：肿瘤特异性TCR难以筛选、靶点受限于HLA多态性、免疫抑制微环境削弱T细胞功能、以及肿瘤异质性引发抗原逃逸。在《Cancer Cell》最新发表的研究中，研究团队针对EB病毒相关鼻咽癌，利用系统性免疫组库分析与功能验证结合，发现鼻咽癌中可供开发的“病毒-肿瘤”双靶点免疫图谱，为拓展HLA限制性、构建多靶点TCR-T疗法开辟新路径。致癌病毒抗原具备天然的肿瘤特异性，具有成为优质细胞治疗靶点的潜力。该研究不仅为鼻咽癌细胞治疗提供了TCR-T设计资源库和理论支撑，也为其他病毒相关实体瘤（如HPV相关宫颈癌、HBV相关肝癌）提供了“病毒驱动型靶点”开发范式，有望推动实体瘤细胞治疗的实质性进展。

研究者简介

徐淼

中山大学肿瘤防治中心华南恶性肿瘤防治全国重点实验室PI、研究员、博士生导师，获得国自然青B项目（原优秀青年科学基金项目），中国抗癌协会青年科学家奖，现担任国际EB病毒协会理事。研究方向为EB病毒高危亚型和鼻咽癌预防，以（共同）通迅/一作发表多篇高水平期刊论文，包括Cancer Cell、Nat Genet、Nat Commun、PNAS、Cell Genomics等，相关研究成果入选2019年中国医药生物技术十大进展，获得国家自然科学奖二等奖（排名第四）、教育部高校自然科学奖一等奖（排名第二）、广东省自然科学奖一等奖（排名第二）。获得EBV疫苗、中和抗体和鼻咽癌风险预测芯片相关专利6项，其中风险预测芯片相关专利授权，已转让企业开发筛查试剂盒。主持国家重点研发计划青年科学家项目、国自然青B项目（原优秀青年科学基金项目）、广东省自然科学基金杰青等项目；参编国家卫计委“十二五”规划教材《肿瘤学》和全国高等医学院教材《肿瘤学概论》。

研究者简介

曹素梅

医学博士，研究员，博士生导师，中山大学肿瘤防治中心肿瘤预防研究科主任，兼广东省癌症中心办公室主任。主要研究方向为鼻咽癌筛查与早诊指标研究、癌症筛查效果评价和肿瘤病因危险因素研究,开发了多个鼻咽癌筛查指标, 建立了以EBV双抗体为基础的鼻咽癌筛查方案, 被国家卫健委纳入鼻咽癌筛查指南并向全国推广。建立了多个大型前瞻性鼻咽癌筛查队列和完成了国际上首个多中心、大规模鼻咽癌随机对照筛查试验, 获国家自然科学基金3项，美国国立癌症研究中心国际合作项目2项，国家重点研发项目课题1项。获得教育部科学技术一等奖1项，广东省科学技术三等奖1项。先后在J Clin Oncol, Nat. Commun, Ann Oncol, Clin Cancer Res, AJE, IJC等高水平期刊发表论文数十篇，以第一完成人授权发明专利5项。

来源：实验研究部

文：徐淼

编辑：郑敏珊 审核：陈鋆 审核发布：文朝阳、周昕熙

文章来源：中山大学肿瘤防治中心

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