冯力教授：精准诊断，合理布局，助力绝经前HR+乳腺癌患者内分泌治疗的长期管理

*仅供医学专业人士阅读参考

在HR+乳腺癌的内分泌治疗中，合理布局与全程管理至关重要，戈舍瑞林凭借其临床优势，展现出广阔的应用前景。

随着临床需求的不断提高，激素受体阳性（HR+）乳腺癌内分泌治疗方案的“排兵布阵”与患者的全程管理依然存在诸多挑战。基于此，医学界肿瘤频道特邀铁岭市中心医院主任医师冯力教授，从HR+乳腺癌内分泌治疗的全程管理到卵巢功能抑制（OFS）的个体化选择，全面解读临床治疗策略优化与前沿研究进展。此外，冯力教授还将针对年轻患者的生育需求，以及如何克服CDK4/6抑制剂耐药问题，为临床实践提供宝贵指导。本文现整理核心观点如下，以飨读者。

问题一：相较于西方国家，我国乳腺癌患者中位诊断年龄更为年轻，且多达50%-60%的早期患者为HR+，辅助内分泌治疗是降低疾病复发风险的关键手段[1]。您如何评价内分泌治疗在HR+乳腺癌治疗中的基石作用？其在不同疾病阶段（早期、晚期、复发）的策略有何差异？

冯力 教授

内分泌治疗通过阻断雌激素受体（ER）信号或抑制雌激素合成抑制肿瘤细胞生长。ATAC、BIG 1-98、MA.17等众多临床研究已证实了内分泌治疗的显著疗效[2-4]。国内外权威也指南均指出：内分泌治疗是HR+晚期乳腺癌的治疗基石。即使对于存在内脏转移的患者，以内分泌治疗为基础的综合策略仍是优选方案，但需基于HR表达状态、对内分泌治疗的敏感性、疾病发展速度、肿瘤负荷及身体条件等因素进行综合评估后决定治疗策略。在不同疾病阶段，内分泌治疗的策略存在差异：

HR+早期乳腺癌

对于低危患者，推荐5年标准内分泌治疗：绝经前可选用他莫昔芬（TAM），绝经后优选芳香化酶抑制剂（AI）；对于中高危患者，绝经前可基于SOFT/TEXT研究，采用OFS联合TAM/AI，绝经后则优选AI；对于淋巴结转移≥4个或具有高风险基因组特征的患者，可基于NATALEE和MonarchE研究证据，进行AI联合CDK4/6抑制剂强化治疗[5,6]。最新《中国早期乳腺癌OFS临床应用专家共识（2024年版）》也指出，对于绝经前HR+中高危乳腺癌患者，在GnRHa联合内分泌治疗基础上加用CDK4/6抑制剂可带来显著的疗效优势，已成为辅助强化治疗的重要选择[7]。在新辅助治疗后，若术后未达病理完全缓解（non-pCR）且CPS+EG评分≥3分，应升级内分泌治疗方案或考虑联合靶向治疗。

HR+晚期乳腺癌一线治疗

基于PALOMA-2、MONALEESA-2/3/7和MONARCH 3研究，CDK4/6抑制剂联合AI一线治疗HR+晚期乳腺癌的中位无进展生存期（PFS）可延长至20.5个月-28.2个月[8-12]。在继发耐药后，需进一步检测患者的ESR1突变状态：若ESR1突变阳性，应换用氟维司群，或基于EMERALD研究选择口服SERDs；若ESR1突变为野生型，则可尝试mTOR抑制剂或PI3K抑制剂[13]。此外，对于存在内脏危象或快速进展的患者，短期化疗后应尽快回归内分泌维持治疗。

HR+乳腺癌复发患者

对于局部复发患者，在手术或放疗后可重启内分泌治疗，且应优先选择不同作用机制的药物（如TAM耐药后换用AI）。对于发生远处转移的患者，应基于其分子特征进行分层治疗，如ESR1突变患者可选择氟维司群或口服SERD治疗，PIK3CA/AKT1/PTEN基因突变患者则可考虑使用卡匹色替（Capivasertib）等PAM通路抑制剂。

问题二：在HR+乳腺癌的辅助内分泌治疗中，OFS的地位举足轻重。在OFS方式选择上，以戈舍瑞林为代表的GnRHa药物是各大指南和共识推荐的首选之一。能否请您结合临床经验谈谈OFS对于绝经前HR+早期乳腺癌患者的重要意义？戈舍瑞林等GnRHa药物的优势与应用前景如何？

冯力 教授

OFS在绝经前HR+早期乳腺癌的治疗中具有重要意义。首先，OFS能够显著降低复发风险并改善长期生存率。研究显示，绝经前 HR+乳腺癌患者的复发风险呈 现 “双峰分布”，约50%的复发事件发生在术后5年后 [14] 。 多项 大型 临床研究的长期随访数据表明， OFS联合TAM或AI可显著降低复发风险，绝对获益幅度随风险分层递增。例如，SOFT/TEXT研究的12年随访结果显示， OFS联合AI的无病生存率（DFS）较单药TAM提高4.6% [ 15] 。 ASTRRA研究进一步证实，化疗后卵巢功能恢复的患者加用OFS（ 如 戈舍瑞林）可降低 8年复发风险 [16] 。

其次，OFS能够有效克服年轻患者的高危生物学特征。中国乳腺癌患者的中位诊断年龄较西方提前 10-15年，绝经前患者占比高达50%-60% [17] 。 在 ≤35岁 的 年轻 乳腺癌 患者 中， 肿瘤常表现为 Ki-67高、组织学分级高 及 淋巴结转移率高 等生物学特征 ，提示其 具有 更强的雌激素依赖性。 OFS通过抑制卵巢雌激素分泌，直接靶向肿瘤生长的核心驱动机制，弥补了TAM单药对雌激素信号抑制不足的缺陷。

最后，OFS在生育保护与生活质量平衡方面发挥重要作用。对于有生育需求的绝经前乳腺癌患者， GnRHa类药物如戈舍瑞林因其可逆性抑制卵巢功能的特点，在完成既定疗程后，通过停药可实现卵巢功能的恢复，从而为患者保留了潜在的生育机会。STO-5研究的20年随访数据显示，绝经前 的 ER+ 乳腺癌患者接受 2年的辅助内分泌治疗可以带来长达20年的长期获益， 同时 尽可能避免了化疗对卵巢的不可逆损伤 [18] 。

戈舍瑞林作为 GnRHa类药物的代表， 以其精准且可逆的卵巢功能抑制作用，展现出独特的临床优势，为绝经前 HR+早期乳腺癌患者提供了一种治疗优选。首先，戈舍瑞林的疗效与安全性具有临床循证支持。Intergroup -0100（SWOG-8814） 研究显示，戈舍瑞林在客观缓解率（ ORR）、无失败生存期（FFS）和OS 获益 与手术去势相当（ ORR为31% vs 27%） [19] 。此外，基于 EZREAL真实世界研究 （ n=1060）证实，2024年获批的戈舍瑞林10.8mg 3月剂型抑制雌二醇（E2）的效果非劣于1月剂型（99.1% vs 95.3%）， 且能够 显著减少患者就诊频次，提升 患者的 依从性 [20] 。其次，戈舍瑞林具有经济学和可及性优势。戈舍瑞林 的 3.6mg 1月剂型已被临床广泛应用且纳入医保，展现 出 确切的长期生存获益和良好安全性；戈舍瑞林 的 10.8mg 3月 剂型 为长效缓释剂型，通过减少注射 频次 （ 3月一次）降低医疗成本，符合“以患者为中心”的 临床治疗 理念。

未来，随着基因组学和动态监测技术的发展，GnRHa类药物正迈向精准分层治疗和个体化疗程优化的新时代。基于治疗前的基因突变 情况 筛选初始方案，再通过 ctDNA动态监测评估疗效 ， 并结合 AI模型整合多维度数据及时调整策略 ，有望实现 HR+乳腺癌的精准化诊疗与全程高效管理。

问题三：对于HR+/HER2-晚期乳腺癌，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为一线标准方案，显著改善了患者的预后。然而，对于CDK4/6抑制剂耐药的患者，后续治疗策略的选择则变得复杂且充满挑战。针对这部分患者，您认为应当如何制定个体化治疗方案？您是否会考虑新型内分泌药物（如口服SERDs）或抗体偶联药物（ADC）作为治疗选择？

冯力 教授

HR+/HER2-晚期乳腺癌患者对CDK4/6抑制剂产生耐药后，应首先通过组织或液体活检明确期耐药机制，再采取与之匹配的靶向治疗策略。新型药物的出现为 CDK4/6抑制剂耐药患者带来了新的希望，但仍需结合患者的分子特征和临床实际情况进行个体化选择。具体而言，对于 ESR1突变患者 ， 首选口服 SERD s ， 不仅 可 显著 降低 疾病 进展风险， 还可能 对脑转移灶 有潜在的缓解效果；对于 H ER2低表达患者 ， ADC （如 德曲妥珠单抗 ） 提供了新 的 治疗选择，能够有效克服部分 患者的 耐药问题 ； 对于存在 PIK3CA等突变的患者，AKT抑制剂 （如 卡匹色替 ）效果显著， 临床研究显示 ， 卡匹色替可将疾病控制时间延长一倍 ；此外， 对于疾病快速进展或出现内脏危象的患者，可先采用化疗快速控制症状，待病情稳定后再转回靶向治疗 策略 。

问题四：尽管我国乳腺癌发病率较高，但5年生存率可达82%，是肿瘤慢病管理的典范。可见，规范化的全方位全周期管理至关重要。在HR+早期乳腺癌患者的长期内分泌治疗过程中，药物相关不良反应会影响治疗效果和患者生活质量。能否请您结合临床经验谈一谈如何进行规范化全程管理？

冯力 教授

HR+ 早期乳腺癌的 患者 全程管理是一个系统化的诊疗过程，贯穿疾病治疗的全周期。 首先， 在治疗开始前， 需 进行全面细致的基线评估，包括疾病风险分层 、 患者合并症与治疗耐受性 等 ，这是制定个体化治疗方案的重要基础。 其次， 进入治疗阶段后，动态监测和及时干预至关重要， 尤其需要 加强骨健康管理，做好骨质疏松的预防性干预和定期 检查。 同时 ， 需重视 患者 代谢综合征的 预防和控制 ， 如 血脂管理和血糖监测等 。 此外 ， 还要关注 患者的 更年期相关症状和生活质量的优化，如潮热、盗汗、关节疼痛等症状的缓解。 最后， 在长期随访阶段，需要建立规范的随访体系，既要 监测 肿瘤复发，也要注意 筛查 第二原发肿瘤，同时 为患者 提供必要的心理和社会支持 。例如， 对于年轻患者，要特别关注 保护其 生育功能；而对老年患者，则需要重点 关注其 治疗耐受性。

总体而言，在 HR+ 早期乳腺癌的 全程 管理 中，应强调 多学科协作 （ MDT）， 通过 “ 评估 -干预-监测-支持 ” 的 标准化流程 ，实现 对患者的 精准分层、动态监测和 及时 干预 与处理 ， 以期 为患者带来最佳临床获益。

总结

综上，内分泌治疗作为HR+乳腺癌治疗的基石，其治疗方案已全面覆盖疾病各个病程阶段。OFS对于绝经前HR+早期乳腺癌患者具有重要的治疗价值。其中，戈舍瑞林等GnRHa类药物通过可逆性抑制机制，在确保疗效的同时，能够保留年轻患者的生育能力，并有效改善了患者生活质量与用药便利性。在HR+晚期乳腺癌治疗领域，新型靶向药物与CDK4/6抑制剂的联合方案不断优化，进一步提升了治疗效果。未来，随着精准医学的迅速发展，基于多种分子标志物的精准分层治疗与动态监测，正逐步推动个体化OFS策略的完善，不断促进HR+乳腺癌诊疗的精准化与规范化与时俱进。

专家简介

冯力 教授

主任医师

• 铁岭市中心医院 放疗科主任、肿瘤内二科副主任
  

• 中国老年保健协会胃肠肿瘤专委会委员
  

• 中国医疗器械行业协会放射治疗专业委员会委员
  

• 辽宁省免疫学会放射介入与免疫分会第一届委员会委员
  

• 辽宁省抗癌协会理事
  

• 辽宁省生命关怀协会理事
  

• 辽宁省细胞生物学会肿瘤营养学专业委员会理事
  

• 辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会委员
  

• 辽宁省抗癌协会老年肿瘤学会委员
  

• 辽宁省医学会近距离放射治疗学会委员
  

• 辽宁省基层卫生协会肺癌专业委员会常务委员
  

• 辽宁省基层卫生协会肿瘤规范化治疗专业委员会常务委员
  

• 辽宁省肺癌防治协会委员
  

• 辽宁省妇幼健康协会专业委员会委员
  

• 辽宁省肺癌关爱联盟成员
  

• 辽宁省生命科学学会介入医学分会肝癌介入与综合治疗研究(东北)多学科专家协作委员会委员
  

• 北京肿瘤研究会放疗专委会委员
  

• 北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会委员
  

• 沈阳市抗癌协会乳腺癌专业委员会第一届委员会委员
  

• 铁岭市医学会肿瘤分会委员

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参考文献：

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