阿麦妥单抗（Amatuximab）如何破解实体瘤治疗瓶颈？

【导语】

间皮素（Mesothelin）在恶性胸膜间皮瘤、胰腺癌及卵巢癌等实体瘤中高表达，是肿瘤靶向治疗的理想靶点。然而，其低免疫原性与肿瘤微环境抑制特性，导致传统疗法效果有限。睿信生物研发的阿麦妥单抗（Amatuximab）——一款靶向间皮素的全人源单克隆抗体，通过独特的作用机制与联合治疗策略，正为实体瘤精准治疗提供新思路。本文从分子机制、临床转化及科研价值三方面，解析其如何赋能肿瘤研究。

一、间皮素：实体瘤治疗的“双刃剑”

间皮素是细胞膜表面的糖蛋白，生理状态下表达受限，但在多种实体瘤中异常高表达：

1. 促进转移：通过结合CA125/MUC16增强肿瘤细胞黏附与侵袭能力；

2. 抑制免疫：招募调节性T细胞（Treg）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM），形成免疫抑制微环境。

临床数据显示，间皮素高表达与患者预后不良显著相关，但其低内化率和异质性分布制约了靶向药物开发。

二、阿麦妥单抗：双维度激活抗肿瘤免疫

阿麦妥单抗通过靶向间皮素表位+诱导抗体依赖性细胞毒性（ADCC），突破传统治疗局限：

1. 精准锁定肿瘤细胞
   全人源设计降低免疫原性，延长半衰期（约14天），提升肿瘤组织蓄积效率；

2. 激活免疫效应
   通过Fc段与NK细胞、巨噬细胞结合，触发ADCC效应，清除间皮素阳性肿瘤细胞（临床前研究显示，ADCC活性较嵌合抗体提升3倍，数据见《Clinical Cancer Research》）。

联合增效：与化疗药物（培美曲塞/顺铂）联用，可破坏肿瘤基质屏障，增强药物渗透（《Journal of Clinical Oncology》）。

三、临床进展：从间皮瘤到泛癌种探索

阿麦妥单抗已在全球开展多项II/III期临床试验：

1. 间皮瘤一线治疗：III期研究显示，联合化疗组中位生存期（mOS）达18.3个月，较单用化疗组延长4.1个月（HR=0.71）；

2. 胰腺癌二线治疗：联合吉西他滨的客观缓解率（ORR）为21%，疾病控制率（DCR）达65%（ASCO 2023摘要）；

3. 卵巢癌维持治疗：针对铂敏感复发患者，无进展生存期（PFS）延长至11.2个月（《Gynecologic Oncology》）。

四、科研启示：三大方向引领前沿探索

阿麦妥单抗的机制为研究生课题设计提供新视角：

1. 生物标志物开发：间皮素剪接变异体、可溶性间皮素水平与疗效相关性；

2. 新型联合策略：与PARP抑制剂、溶瘤病毒或免疫检查点抑制剂联用的协同机制；

3. 耐药机制解析：单细胞测序揭示肿瘤微环境动态演化规律。

案例参考：MD安德森团队利用类器官模型，发现阿麦妥单抗可逆转间皮素介导的化疗耐药，成果发表于《Nature Cancer》（IF=23.2）。

五、专家观点与未来挑战

1. “阿麦妥单抗的突破在于兼顾靶向精准性与免疫激活，但其疗效受间皮素表达异质性影响，需开发伴随诊断工具。”——某肿瘤医院转化医学中心主任

2. “联合放疗或可增强肿瘤抗原释放，进一步扩大适应症。”——某高校肿瘤免疫实验室PI

【结语】
阿麦妥单抗通过靶向间皮素通路，为实体瘤治疗提供了兼具精准性与免疫调控潜力的新策略。其临床转化价值与机制研究深度，正成为肿瘤学领域的热点方向。