最快今年上市！mRNA肿瘤疫苗“黄金时代”拉开序幕

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中国在mRNA肿瘤疫苗领域正从“跟跑”迈向“并跑”。

撰文丨蜉蝣

近日，康方生物在Clinicaltrials.gov网站上注册了个体化mRNA疫苗单药或联合PD-1/CTLA-4双抗、PD-1/VEGF双抗辅助治疗胰腺癌的IIT临床试验。

这家全球双抗新药龙头企业在mRNA肿瘤疫苗领域的布局，凸显了mRNA技术作为癌症治疗新范例的巨大潜力。

康方生物注册个体化mRNA疫苗的IIT临床试验/图片来源：clinicaltrials.gov

自mRNA新冠疫苗成功以来，该技术迅速向肿瘤领域延伸，Moderna、BioNTech等国际巨头领跑，国内企业如云顶新耀、嘉晨西海、艾博生物、瑞宏迪医药等亦迎头赶上。

mRNA疫苗研发浪潮

mRNA自上世纪60年代被发现后，历经实验室合成、体外修饰、逃逸免疫检测、与脂质纳米体递送系统结合等多个发展时期。至今，mRNA疫苗已获批新冠疫苗品种。

mRNA疫苗发展历史/图片来源：国联证券研报

相比其他疫苗，mRNA疫苗技术：

1）免疫原性较好：全面诱导体液免疫和细胞免疫应答，还可激活免疫应答佐剂；

2）安全性较高：与DNA疫苗或病毒载体疫苗相比，mRNA疫苗不会引发插入突变风险；

3）研发快，容易规模化生产：可以通过改变核酸序列来不断优化编码抗原。组成mRNA疫苗的基本化学成分相同，建立了生产线后，可以采用原有递送系统，只需更换编码mRNA序列即可制备针对新毒株的疫苗；

4）容易实现多联多价设计：相较其他疫苗，可轻松编码多种蛋白或蛋白亚基，同时靶向两者不同的病原体。

传统癌症疫苗研发历经全细胞疫苗、多肽疫苗、病毒载体疫苗等多个阶段，但除HPV等预防性疫苗外，治疗性疫苗进展有限，mRNA技术的崛起为这一领域注入新动能。

肿瘤细胞可通过分泌两类特征性抗原——肿瘤相关抗原（TAA）与肿瘤特异性抗原（TSA）实现免疫逃逸。

基于mRNA技术，研究人员可筛选出这些抗原并进行测序分析，随后通过反向编码设计出对应mRNA序列，进而制备疫苗。

此类疫苗能够引导宿主细胞表达目标抗原，激活特异性免疫应答。由于mRNA疫苗可精确调控抗原蛋白的序列及种类，其诱导的免疫反应仅针对携带特定抗原的肿瘤细胞，避免对正常组织造成误伤。

编码肿瘤相关抗原或新抗原的mRNA肿瘤疫苗的研发/图片来源：mRNA-based cancer therapeutics

目前已有多款mRNA肿瘤疫苗处于临床试验中，以Moderna、BioNTech等布局mRNA技术较早的企业为主，国内企业相关研发管线主要处于临床及临床前研发阶段。

全球mRNA肿瘤疫苗研发管线/图片来源：公开资料整理

Moderna与BioNTech领跑，首款产品上市在即

目前全球尚无mRNA肿瘤疫苗获批上市，但管线进展迅速，Moderna和BioNTech继领跑mRNA新冠疫苗之后，继续领跑mRNA肿瘤疫苗。

Moderna的个体化疫苗mRNA-4157（V940）已进入Ⅲ期临床，mRNA-4157（V940）属于一种mRNA个体化新抗原疗法，由编码多达34种新抗原的单一合成mRNA组成，其所针对的新抗原是根据每位患者肿瘤独特的DNA序列突变特征通过算法设计而成，可以激活肿瘤新生抗原的特异性T细胞，进而杀伤肿瘤细胞。

Moderna个性化肿瘤疫苗mRNA-4157（V940）/图片来源：中信建投证券研报

mRNA-4157（V940）此前已经被FDA授予“突破性治疗指定”，并被欧洲药品管理局授予“优先药物（PRIME）计划”，针对适应证为黑色素瘤和非小细胞肺癌，预计最早于2025年获批，有望成为首款上市的mRNA肿瘤疫苗。

2023年7月，默沙东与Moderna宣布启动癌症疫苗mRNA-4157（V940）与PD-1疗法Keytruda组合针对高风险黑色素瘤（IIB-IV期）的III期临床试验。

IIb期试验中，mRNA-4157（V940）与Keytruda联合辅助治疗显著延长了经手术切除高风险黑色素瘤（III/IV期）患者的无远处转移生存期，并且安全性良好。与Keytruda单药治疗相比，这种组合疗法可以显著降低III期、IV期黑色素瘤患者在肿瘤完全切除后的复发或死亡风险达44%。

mRNA-4157 IIb期临床数据/图片来源：2024 ASCO

在3年的观察期内，与仅接受Keytruda治疗的患者相比，接受了这种疫苗以及Keytruda治疗的严重黑色素瘤患者死亡或癌症复发的风险降低了49%，远处转移或死亡风险降低了62%。

BioNTech则通过iNeST和FixVac两大技术平台布局。其中，BNT122是一种基于尿苷mRNA脂质复合物（RNA–LPX）的个性化新抗原特异性免疫疗法（iNeST）。由最多两个5′加帽的单链尿苷mRNA分子组成，通过短的GS linker连接，每个分子编码多达10个新抗原，总共可编码多达20个新抗原。该药物目前处于临床II期研究阶段。

BioNTech个性化新抗原特异性免疫疗法BNT122/图片来源：Nature Medicine

针对胰腺导管腺癌（PDAC）的Ⅰ期试验（NCT03289962）显示，BNT122耐受性良好，并在71%的患者中引发多表位新抗原特异性反应，治疗开始后长达23个月内仍可检测到反应。对几种新抗原具有特异性的CD8+T细胞占循环CD8+T细胞的中位数为7.3%，在某些患者中高达23%。

BNT122针对胰腺导管腺癌（PDAC）的Ⅰ期试验结果/图片来源：Nature Medicine

此外，基于FixVac平台研发的mRNA肿瘤疫苗BNT111、BNT113、BNT116，分别针对黑色素瘤、头颈鳞状细胞癌和非小细胞肺癌，目前皆已进入临床II期研究阶段。

中国力量快速崛起

随着mRNA肿瘤疫苗的发展，以云顶新耀、嘉晨西海、艾博生物为代表的国内企业正快速崛起。

云顶新耀个性化疫苗EVM16通过AI算法“妙算”系统设计，临床前数据显示其与PD-1联用可完全抑制小鼠肿瘤生长，首例患者已入组Ⅰ期试验。

其现货型肿瘤疫苗EVM14也于今年3月成功获FDA IND批准，靶向多癌种抗原。临床前研究表明，EVM14能够诱导免疫记忆，展现出有效降低肿瘤复发的能力。

此外，嘉晨西海研发的编码IL-12蛋白的自复制mRNA（srRNA）肿瘤疫苗JCXH-211可在体内长效表达IL-12，潜在适用于多种实体瘤的治疗。临床前研究结果表明，JCXH-211展现出良好的安全性和优异的肿瘤清除效力，明显优于使用其他分子形式的IL-12药物。

JCXH-211的序列设计/图片来源：Scientific Reports

2024 ASCO公布的针对晚期实体瘤的Ia期临床研究结果显示，3名受试者接受注射后乳腺癌病灶缩小了13%、头颈癌病灶缩小33.3%，黑色素瘤病灶缩小43%。这表明JCXH-211具有良好的安全性和抗肿瘤活性。

与此同时，艾博生物研发的ABO2011也是一款编码人源IL-12 mRNA的治疗型mRNA肿瘤疫苗，其通过表达IL-12蛋白，激活免疫细胞进而发挥抗肿瘤活性。

2024 ASCO同样公布了ABO2011在晚期实体瘤成年患者的Ia期临床试验试验数据。数据显示：在17名受试者中，5名保持疾病稳定，各瘤种的无进展生存期分别为6.0个月（结直肠癌）、5.6个月（非小细胞肺癌）和4.1个月（胰腺癌），ABO2011安全性良好，无严重不良事件发生。

值得注意的是，瑞宏迪医药的HRXG-K-1939针对实体瘤和胰腺癌的IIT研究已启动，初步数据值得期待；康方生物胰腺癌mRNA疫苗临床启动，探索与双抗联用的协同效应，则有望填补国内空白。

这些成果标志着中国在mRNA肿瘤疫苗领域正从“跟跑”迈向“并跑”。未来，随着技术迭代与临床验证的深化，中国力量或将在癌症免疫治疗的全球版图中占据关键一席。

结语

随着Moderna、BioNTech等巨头的产品临近上市，以及中国企业的强势突围，全球mRNA肿瘤疫苗的“黄金时代”已拉开序幕。未来5-10年，mRNA疫苗还有望与CAR-T、基因编辑等技术融合，推动癌症治疗从“延缓死亡”向“功能性治愈”跨越。

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本文来源：药创新

责任编辑：Sheep

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