疗效信号还是危险警报？九大肺癌免疫治疗不良反应临床管理，一文厘清！

*仅供医学专业人士阅读参考

应对肺癌免疫治疗“双刃剑”，临床管理有“秘籍”

撰文 | 吕雄审核专家| 徐蔚然教授

免疫检查点抑制剂（ICls）的出现，显著改善了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者预后。然而，ICIs在增强免疫系统抗肿瘤作用的同时，可能引起正常免疫反应的过度激活，导致免疫系统耐受失衡，从而出现免疫相关不良反应（irAEs） 。

最新研究揭示，irAEs的出现不仅提示免疫系统激活，更与患者生存获益存在微妙关联。如何精准识别这把"双刃剑"的临床价值，建立科学管理策略，成为提升免疫治疗获益的关键命题。

（文章太长没时间看？9种肺癌免疫治疗相关不良反应类型、常见表现、临床管理应对策略，详情整理表格见文末！）

疗效信号or危险警报？

irAEs疗效相关性的作用机制[1]

irAEs和ICIs疗效相关性的作用机制尚未完全阐明，目前的研究主要集中在共同抗原，除此之外，肠道微生物群、细胞因子及基因组学特征也备受关注。抗原交叉反应是由于肿瘤组织和正常组织中存在共同抗原，活化的T细胞通过识别共同抗原而靶向两个器官，从而分别产生疗效和毒性。

有研究发现，肠道微生物群参与肠道CD4+T和CD8+T细胞的编程并维持其有效功能，从而影响免疫应答和治疗相关毒性。与拟杆菌门相比，富含粪杆菌门和厚壁菌门肠道菌群的患者具有更长的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），但免疫相关性结肠炎的发生风险也增加。

此外，细胞因子因其广泛的生物学功能而备受关注，既可以通过介导自身耐受性下降参与 irAEs的病理生理过程，又可以通过增强细胞毒性T细胞的活化而参与ICIs的抗肿瘤过程。

irAEs双重临床意义：

生存关联与预后价值

此前，已有多项临床证实irAEs双重临床意义。这些数据提示，特定irAEs可能成为免疫激活的生物标志物，但需警惕的是，严重毒性仍与治疗中断及死亡风险直接相关。

一项纳入623例接受PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗的NSCLC患者的多中心队列研究表明，多系统irAEs与NSCLC患者免疫抑制剂治疗后生存期的改善相关[2]。而最近的一项回顾性队列研究表明，多个irAEs的发生与更好的治疗效果相关。同样，有证据表明PD-1抑制剂诱导的甲状腺毒性反应对NSCLC患者的生存有积极影响，可能是抗肿瘤免疫反应有效的预测指标[3]。一项前瞻性研究表明，垂体毒性反应与NSCLC患者的总生存期延长相关[4]。Tang et al的一项队列研究结果表明，皮肤毒性反应的发生与ICIs的治疗应答和患者生存期密切相关[5]。

由此可见，irAEs的发生不仅反映了患者对免疫治疗的生物学反应，还可能直接影响治疗效果。例如，甲状腺功能障碍和垂体功能障碍的发生与患者的生存期改善相关，这表明免疫系统的高度活跃可能有助于抑制肿瘤生长，从而为理解免疫治疗的复杂性提供了新的视角。同时，严重的irAEs也带来了临床医师对治疗监测和患者管理策略的需求。

系统化管理：

常见irAEs的临床应对路径[6]

• 皮肤毒性

在NSCLC相关irAEs中，皮肤毒性较常见。研究显示，接受免疫治疗的NSCLC患者常见的皮肤不良反应包括银屑病、湿疹、瘙痒和斑疹等。因此，皮肤毒性的临床表现具有形式多样且情况复杂的特点。

轻度的皮肤irAEs通常不需要中断治疗，而中度和重度反应可能需要暂时停药，危重型反应如大疱性皮炎、中毒性表皮坏死松解症，则需要永久停药并给予激素治疗。常见的治疗药物包括糖皮质激素及全身止痒剂。

• 心脏毒性

心脏不良反应是严重且致命的免疫相关不良反应，包括心肌病变（如心肌炎、扩张型心肌病）、心包炎、心包积液、心律失常等，其中，心肌炎最常见且致死率最高。

对于确诊为心肌类的患者，应立即停止免疫抑制剂治疗，并使用大剂量糖皮质激素治疗，若情况严重，应请心血管内科会诊，进行心电图、心肌酶检测、超声心动图等检查。激素治疗未见明显改善时，可考虑使用英夫利西单抗或免疫球蛋白治疗，但是英夫利西单抗可能加重心力衰竭，因此，中重度心力衰竭患者禁用。

此外，患者在接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗期间，临床医师可定期进行心电图、心肌酶检测等检查，以避免严重心脏不良反应的发生。

• 内分泌毒性

内分泌系统也是irAEs常见的受累系统，免疫相关内分泌毒性包括甲状腺功能异常、垂体炎、糖尿病、原发性肾上腺功能减退等。甲状腺功能异常是PD-1/PD-L1抑制剂诱导的最常见的内分泌相关irAEs，其中包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、甲状腺炎、甲状腺毒症等，其临床表现各不相同。

在接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的NSCLC患者中，甲状腺功能异常较早发生，且临床症状较轻。一般情况下，患者不需要中断ICIs治疗，但在治疗期间及结束后应定期复查甲状腺功能，根据甲状腺功能监测情况决定是否需要停止ICIs治疗，以及进行甲状腺激素替代治疗或甲状腺激素抑制治疗，当发生严重毒性反应并危及生命时，临床医师应立即干预。

垂体炎常见的临床症状包括头痛和乏力。根据指南建议，垂体炎患者需要暂停ICIs治疗直到急性症状缓解，酌情使用糖皮质激素，并根据临床指征决定是否给予相应激素治疗。此外，NSCLC免疫相关内分泌毒性中糖尿病和原发性肾上腺皮质功能减退较少见，临床医师应密切观察患者情况，及时进行对症处理，以实现早期干预。

• 肝脏毒性

免疫相关肝脏毒性一般在免疫治疗后8~12周出现，最常见的是免疫相关性肝炎。其主要表现为谷丙转氨酶或谷草转氨酶升高，可能伴随胆红素升高，临床表现通常无特异性。免疫相关性肝炎可能出现的临床症状包括疲乏、食欲下降、恶心呕吐等，胆红素升高时可出现黄疸和尿色变深。

治疗上，首要措施是减少或停止使用引起肝损伤的药物，并根据肝脏毒性反应的严重程度决定是否暂停或永久停用免疫治疗。同时，应使用以糖皮质激素为主的药物进行治疗，必要时使用护肝药物辅助治疗。

• 胃肠毒性

胃肠毒性可表现为腹泻、结肠炎急性胰腺炎、恶心、呕吐、食欲下降等，其中最常见的是腹泻和结肠炎。腹泻主要表现为水样便，可伴有腹痛和便血，结肠炎除上述症状外，还可能出现恶心和发热等表现。

在治疗上，对于症状较轻的腹泻患者，可继续免疫治疗，但需排除感染，并在必要时给予补液和洛哌丁胺等对症治疗。对于结肠炎患者，应暂停免疫治疗，并建议进行结肠镜检查、血常规检测、肝肾功能评估、电解质检测等。临床医师在对症治疗的同时，需根据临床症状的严重程度决定是否永久停用免疫治疗，并考虑使用糖皮质激素等药物治疗。

• 肺毒性

肺毒性是常见且可能致命的严重不良事件，主要表现为免疫相关性肺炎。肺炎症状包括呼吸困难、持续咳嗽、疲劳、胸痛、发热和缺氧等。其中，缺氧严重者可能导致呼吸衰竭。

指南建议对肺炎患者进行全面的临床检查，以排除感染性肺炎、肿瘤进展、肺栓塞、心力衰竭等其他病因。对于有症状的ICIs相关性肺炎患者，糖皮质激素可作为首选治疗，若临床症状无改善，可考点静脉滴注英夫利西单抗或静脉注射免疫球蛋白。

少见irAEs的处理和应对：

从被动应对到主动预警[6]

少见的irAEs包括葡萄膜炎、溃疡性结膜炎、视神经水肿、脑炎、周围神经病变、贫血、血小板减少、急性肾损伤等。神经毒性较为罕见，可累及中枢和外周神经系统，表现从非特异性症状（如疲劳、头痛、感觉异常等）到临床综合征（如重症肌无力、脑膜炎）不等。对于发生神经系统irAEs的患者，应及时暂停ICIs治疗，给予糖皮质激素治疗，并咨询神经内科医师。

• 血液系统不良反应

PD-1/PD-L1抑制剂导致的血液系统不良反应包括再生障碍性贫血、免疫性血小板减少症、白细胞减少症、自身免疫性溶血性贫血和获得性血友病等。目前针对免疫相关血液毒性的治疗方案包括停止免疫抑制剂治疗、全身使用糖皮质激素、丙种球蛋白治疗、输成分血及使用二线免疫抑制剂等。

• 肾脏毒性

PD-1/PD-L1抑制剂相关肾脏毒性的临床症状可表现为白细胞增多、蛋白尿、血肌酐升高、水肿、高血压、尿频、少尿或无尿等。对于严重肾损伤，应暂停或永久停止PD-1/PD-L1抑制剂的使用，可给予糖皮质激素和其他免疫抑制剂治疗，必要时应进行血液透析。

表1.不同irAEs常见表现与临床管理策略

此外，在免疫治疗“黄金”时代，临床医生需要建立“风险-获益”的动态评估体系。通过机制指导下的精准预测、分级明确的处置流程、多学科协作的支持体系，方能在免疫活化与毒性控制间取得最佳平衡，真正实现肺癌免疫治疗的价值最大化。

参考文献：

[1]刘倩倩,尚利华.晚期非小细胞肺癌免疫治疗相关不良反应与疗效的相关性研究进展[J].实用肿瘤学杂志,2022,36（05）:463-467。

[2]Shankar B, Zhang J, Nagash A R, et al. Multisyste immune-re.lated adverse events associaled with immune checkpoint inh ibitorsfor treatment of nonsmall cell hng cancer[ J]. JAMA Onool,2020,6（12）:1952-6。

[3]Luo J, Martueci yL, Quadt Z, et al. lmmnoherapy-medistedth yroid dysunction : genetie risk and impaet on outeames with PD.I blockade in nonsmall cell hing caneer[ J]. Clin Caeer Res,2021,27（18）:5131-40。

[4]Kabayashi T, lwaaS , Yasula Y, et al, Pimitry dysfunction in.dueed by immune cheekpoint inhibitors is associated with better overall survival in both malignant meknomg and non-snall cell lungcareinama: a prspective study[」], J lmunoher Caneer, 2020,8（2）:e000779。

[5]Tng K, Seo J, Tiu B C, e al. Association af eutaneous immune-related adverse events wih inereased survival in palient trealedwith anti-programmed cell death l and anti-programmed cell deathligand l herapy[J]. JAMA Dersol, 2022, 158（2）: 189 -93。

[6]田梦婕,梁新军.晚期非小细胞肺癌免疫治疗不良反应及其与疗效的相关性[J/OL].安徽医科大学学报,2025,（04）:755-760[2025-04-20]。

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责任编辑：Sheep

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