Cell重磅：m6A通过引发核糖体停滞和碰撞来启动mRNA降解

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

在细胞这个精密运转的“微型城市”中，信使RNA（mRNA）分子如同快递包裹，承载着生命活动的核心指令，将来自 DNA 的遗传信息通过核糖体翻译为蛋白质，以执行生命活动。

N6-甲基腺苷（m6A）是 mRNA 中最常见的化学修饰，其在特定的 mRNA 中富集，并发挥着调节细胞生长、分化和细胞应激反应的重要作用，m6A 是由包含 METTL3 和 METTL14 的异二聚体甲基转移酶在 mRNA 上合成的。m6A 的主要作用是促进 mRNA 的降解，因此，携带 m6A 的 mRNA 通常维持在较低水平，而这些 mRNA 中的许多编码关键细胞过程的重要调控因子，其上调对于激活各种细胞反应是必需的。

细胞应激反应依赖于由 m6A-mRNA 编码的蛋白质。例如，氨基酸耗竭压力会改变基因表达，以增强资源的保存、恢复营养水平以及提高抗压能力。这些通路通常利用富含 m6A 的 mRNA，这些 mRNA 编码代谢调控因子、DNA 修复通路蛋白和自噬蛋白。尽管已发现某些 mRNA 的水平在应激期间有所上升，但尚不清楚这些上升是否是由于抑制了 m6A 介导的 mRNA 降解所致。

2025 年 5 月 5 日，康奈尔大学的研究人员在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：m6A alters ribosome dynamics to initiate mRNA degradation 的研究论文。

该研究首次揭示了m6A通过引发核糖体停滞和碰撞来启动mRNA 降解的全新机制，为癌症治疗和抗衰老研究打开了新思路。具体来说，m6A 会强效诱导核糖体停滞，进而导致核糖体碰撞，m6A 位点的核糖体停滞和碰撞会招募 YTHDF 蛋白来促进 mRNA 降解。该研究还发现，当细胞处于压力应激状态（例如氨基酸缺乏）时，这种 m6A 介导的 mRNA 降解过程会被暂停，从而允许应激反应 mRNA 的积累并产生帮助细胞恢复的蛋白质。

总的来说，这项研究表明，核糖体的作用不仅仅是读取 mRNA 信息来合成蛋白质，还会在 mRNA 中搜寻 m6A 修饰，作为启动 m6A-mRNA 靶向降解的传感器。

m6A：mRNA的“定时炸弹”

m6A 是 mRNA 上最常见的化学修饰，如同在快递包裹上盖下的“限时销毁”印章。传统认知中，m6A 修饰通过招募 YTHDF 蛋白复合体直接降解 mRNA。

而这项最新研究颠覆了传统认知：m6A 真正的杀伤力，源于它对蛋白质合成机器——核糖体的精准干扰。

研究团队发现，携带 m6A 修饰的 mRNA 会让核糖体在特定密码子前停滞 0.5 秒以上，比普通密码子停滞时间长 3 倍。停滞的核糖体会引发后续核糖体碰撞，形成独特的“双核糖体足迹”，这些核糖体碰撞导致 mRNA 降解效率提升高达70%。也就是说，m6A 修饰导致核糖体在读取 mRNA 时发生“急刹车”，从而导致“连环追尾”，进而加速了 mRNA 的降解。

YTHDF 的智能响应

该研究进一步揭示，碰撞的核糖体会在“事故现场”形成特殊结构界面，吸引 YTHDF 蛋白前来处理：

精准定位：YTHDF 与碰撞核糖体的结合强度比普通 m6A 位点高 2.3 倍；

协同作用：核糖体碰撞使 YTHDF 对 3'UTR 区域的 m6A 识别效率提升 40%；

动态调节：当细胞遭遇氨基酸缺乏等应激压力时，全局翻译减速使 m6A-mRNA 半衰期延长 3-5 倍。

该研究的核心发现：

• m6A-mRNA 的降解是一个翻译依赖的过程；

• m6A 是一种强大的核糖体停滞诱导剂，会进一步导致核糖体碰撞；

• m6A 位点的核糖体碰撞可通过招募 YTHDF 以促进 mRNA 降解；

• 细胞压力应激期间的翻译抑制稳定了 m6A-mRNA 以应对应激反应。

这种机制使得细胞能快速调整基因表达谱，在营养充足时清理掉非必需基因的 mRNA，而在应激压力下保留自噬、DNA 修复等关键生存基因的 mRNA，优先保障生存。

疾病治疗的潜在新靶点

该发现为癌症治疗以及抗衰老治疗提供了全新视角：

1、化疗增敏：抑制 ASCC3 解旋酶可延长核糖体碰撞，增强 m6A-mRNA 降解，或能帮助清除癌细胞的促生存基因；

2、代谢调控：营养应激时 m6A 调控的基因网络与肿瘤微环境适应密切相关；

3、神经保护：阿尔茨海默病患者脑组织中已发现异常的 m6A 积累，调控该通路可能延缓神经退化。

总的来说，这项研究架起了表观遗传修饰与翻译调控的桥梁，为理解细胞如何动态调控基因表达提供了全新范式。从“分子标签”到“交通调度”，m6A 调控机制的层层揭秘，再次印证了生命系统的精妙设计。这项基础研究的突破，或将催生新一代 RNA 靶向药物的诞生。

论文链接：

https://www.cell.com/med/fulltext/S2666-6340(25)00119-9