中药1区-国刊: 上中医揭示白术内酯II通过FXR受体内质网应激相互作用减轻非酒精性脂肪肝

【写在前面】：本期推荐的是由上海中医药大学龙华医院消化疾病研究所、上海中医药大学药学院等研究团队合作近期发表于Journal of Pharmaceutical Analysis(IF6.1）的一篇文章，揭示白术内酯II通过FXR受体内质网应激相互作用减轻非酒精性脂肪肝。

【期刊简介】

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【题目及作者信息】

Unlocking the potential of atractylenolide II: mitigating non-alcoholic fatty liver disease through farnesoid X receptor-endoplasmic reticulum stress interplay

有证据表明，法尼醇X受体（FXR）的激活通过减少内质网（ER）应激来减轻非酒精性脂肪肝（NAFLD）。然而，FXR-ER应激相互作用对抗NAFLD的机制仍然不清楚。此外，很少有植物化学物质通过这一途径改善NAFLD。在这里，我们发现FXR激活直接诱导肌/内质网Ca2+ATPase 2（SERCA2）的转录，SERCA2充当ER应激抑制因子。这一过程导致肝细胞内真核翻译起始因子2亚基α（eIF2α）的去磷酸化，从而缓解内质网应激。此外，通过药物结合试验、萤光素酶报告基因检测、基因表达分析和生化评估，我们鉴定出植物化学物质白术烯醇化物II（AT-II）是一种新型FXR激动剂，可有效触发SERCA2激活。我们的结果表明，AT-II有效地抑制了棕榈酸诱导的肝细胞中脂质的积累和ER应激。在体内实验中，我们证明AT-II可以减轻饮食或化学诱导的NAFLD小鼠模型中的脂肪肝。此外，我们发现AT-II可以纠正饮食引起的肥胖、血清血脂异常、代谢并发症和胰岛素抵抗。从机制上讲，AT-II通过刺激小鼠肝脏FXR-SERCA2-eIF2α轴来减少ER应激、脂肪生成和炎症，并改善肝脏胰岛素信号传导。体内和体外Serca敲除以及肝细胞中FXR沉默进一步证实了这一结论。我们的研究结果为FXR-ER应激在控制NAFLD中的相互作用提供了新的见解，并表明AT-II作为FXR激动剂通过SERCA2激活治疗NAFLD的潜力。

图文摘要

【前言】

非酒精性脂肪肝（NAFLD），现在被称为代谢功能障碍相关脂肪变性肝病（MASLD），是一种广泛的慢性肝病，影响全球三分之一以上的人口。NAFLD可发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝纤维化，可能导致肝癌和肝硬化。NAFLD与2型糖尿病（T2D）、肥胖和高脂血症等疾病之间存在显著关联。然而，鉴于发病机制的模糊性和缺乏有效的药物治疗，NAFLD的患病率在全球范围内持续上升。因此，了解NAFLD的发病机制并开发有效的药物对于改善疾病管理至关重要。

慢性内质网（ER）应激会触发未折叠蛋白反应（UPR），这在肥胖、糖尿病和NAFLD中起着至关重要的作用。患有代谢紊乱的个体经常在其能量代谢组织中表现出ER应激，加剧了这些疾病。ER应激通过促进糖脂代谢异常、瘦素抵抗、胰岛素抵抗（IR）、细胞凋亡、氧化应激和炎症，促进NAFLD的进展。另一方面，针对ER应激途径的干预措施，无论是遗传还是药理学，都显示出缓解NAFLD的潜力。

白术内酯II（AT-II）是一种二萜内酯，主要来源于白术（AMK），具有一系列药用特性，包括减少炎症、充当抗氧化剂、对抗肿瘤、细菌和调节免疫功能。最近的研究调查了AT-II在改善糖脂代谢异常、解决肥胖和减少肝脂肪变性方面的潜力。然而，其药理作用及其在ER应激相关脂肪肝疾病中作用的分子机制仍不完全清楚。

【结果部分】

1.AT-II激活FXR并缓解肝细胞中的ER应激。

2.白术内酯II（AT-II）激活肝细胞法尼醇X受体（FXR）-肌/内质网Ca2+ATPase 2（SERCA2）轴。

3.白术内酯II（AT-II）抑制饮食诱导肥胖（DIO）小鼠的体重增加并改善代谢功能障碍。

4.白术内酯II（AT-II）可减少饮食诱导肥胖（DIO）小鼠的脂肪组织大小并促进能量消耗。

5.白术内酯II（AT-II）改善饮食诱导肥胖（DIO）小鼠的脂肪肝。

6.白术内酯II（AT-II）保护小鼠免受蛋氨酸和胆碱缺乏的L-氨基酸饮食（MCD）诱导的非酒精性脂肪肝（NASH）的侵害。

7.白术内酯II（AT-II）改善衣霉素（TM）诱导的小鼠脂肪变性。

8.AT-II促进肝脏FXR-SERCA2信号传导。

9.肝Serca2敲除阻碍AT-II的抗NAFLD作用。

10.FXR-SERCA2轴激活eIF2α的去磷酸化参与AT-II的抗NAFLD。

【结论与讨论】

总之，本研究揭示了AT-II通过靶向FXR-SERCA2-eIF2α信号通路减轻ER应激相关的脂肪肝疾病，并强调了FXR和ER应激之间相互作用在控制NAFLD中的重要性。我们的研究结果表明，AT-II可能是治疗NAFLD及其相关代谢紊乱的一种有前景的治疗选择。

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