Sci Adv | 梁霄/胡红杰/田捷团队融合多组学构建肝癌异质性影像分型体系

肝癌是全球癌症相关死亡的第三大原因，其中肝细胞性肝癌（HCC）占原发性肝癌的75%-85%。肿瘤内异质性（ITH）是HCC治疗抵抗和疾病复发的关键因素。已有研究表明，HCC中存在多区域、分子层级的显著异质性，表现为基因突变、转录表达、表观修饰及肿瘤微环境的空间不一致性。这种异质性使得传统单点活检或病理评估在疾病分型与预后预测中面临极大局限。尽管多区域组织采样联合多组学分析被认为是ITH研究的“金标准”，其临床操作复杂、风险高、费用大，且难以实现实时动态监测。因此，建立一种非侵入、全局性且可解释的ITH分型体系，成为HCC精准医疗亟需解决的科学难题。

近日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院梁霄、胡红杰团队联合北京航空航天大学田捷团队，于 Science Advances 杂志在线发表题为

Noninvasive prognostic classification of ITH in HCC with multi-omics insights and therapeutic implications

研究团队整合五个队列共851例HCC患者的多序列MRI数据，从中筛选了457个ITH相关影像组学特征，通过相似性网络融合算法，识别出三类影像异质性表型：高RITH、中RITH与低RITH。高RITH肿瘤具有最强的影像异质性，且在多个独立中心数据集中均验证其与更差的总生存和无复发生存密切相关。此外，团队定义“异质性指数”（HI）对每位患者进行定量分层，发现HI与RITH分型一致性极高，并与数字病理切片中的核形态变异性特征强相关，支持RITH在病理层面的可信度。

在机制探究方面，转录组+代谢组分析显示，高RITH肿瘤的ECM及肿瘤增殖相关通路显著激活，而低RITH肿瘤以代谢重编程为特征。进一步地，单细胞测序发现高RITH肿瘤中癌症相关成纤维细胞（CAFs）的丰度显著上调。细胞通讯分析揭示，高RITH中肿瘤细胞与CAFs的相互作用增强，可能促进ECM重塑和肿瘤恶性进展。研究进一步结合文献与临床前研究，提出焦点黏附激酶（FAK）抑制剂如Defactinib可靶向CAF驱动的ECM重塑通路，为高RITH亚型患者提供潜在精准干预策略。此外，研究发现ECM关键分子ADAMTS5与影像组学特征（DifferenceEntropy）高度相关，高表达患者预后更差，提示影像+基因的联合模型可进一步提升风险预测能力。

综上所述，本研究建立了基于多序列MRI的非侵入式肝癌异质性影像分型体系，并通过多中心验证其稳健的预后分层能力。结合转录组、代谢组、病理图像及单细胞测序，揭示高RITH表型由CAF富集与ECM重塑驱动，伴随免疫抑制微环境重构，明确其生物基础与潜在治疗靶点。该工作构建了“影像分型—机制解析—靶点指向”的一体化框架，为HCC精准分型与个体化干预提供了新策略，也为复杂实体瘤的异质性研究提供了通用范式。

浙江大学医学院附属邵逸夫医院谢阳阳、沈泽锋博士、华中科技大学同济医学院附属协和医院放射科王芳博士，以及中国科学院自动化研究所魏靖伟副研究员为本文共同第一作者。浙江大学医学院附属邵逸夫医院梁霄、胡红杰、徐俊杰教授和北京航空航天大学田捷教授为本文的共同通讯作者。

https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.ads8323

制版人： 十一

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