癌转移和血管生成新机制！徐州医科大学发文：有前景的结直肠癌治疗策略

【导读】DDX21在结直肠癌（CRC）中过度表达，并且与 CRC 的不良预后和恶性表型呈正相关。

4月29日，徐州医科大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“Competitive binding between DDX21 and SIRT7 enhances NAT10-mediated ac4C modification to promote colorectal cancer metastasis and angiogenesis– DDX21 promotes colorectal cancer metastasis”，本研究中，功能表征表明，DDX21 在体外和体内均促进结直肠癌（CRC）的转移和血管生成。NAT10是ac4C修饰的关键调节因子，通过 ac4C 修饰调节 mRNA 的稳定性。在此，研究人员发现 DDX21 与SIRT7竞争性结合，诱导 NAT10 过表达。此外，DDX21 上调 NAT10 表达，增强 ac4C 修饰以及 ATAD2、SOX4 和 SNX5 mRNA 的稳定性，从而介导 CRC 的转移和血管生成。总之，本研究揭示了 DDX21/NAT10 介导的 CRC 中 mRNA 稳定性的机制，为将 DDX21 作为治疗靶点以克服 CRC 转移和血管生成奠定了基础。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07656-3#Sec28

背景知识

01

结直肠癌（CRC）是全球第三常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因。尽管近年来筛查、新辅助化疗（NACT）和手术的应用改善了结直肠癌患者的治疗效果，但其预后仍不佳。转移是结直肠癌患者高死亡率的主要原因。血管生成导致形成紊乱且不稳定的血管网络，使结直肠癌细胞能够从原发肿瘤部位转移到远处器官。因此，血管生成与结直肠癌转移密切相关，两者都被认为是结直肠癌进展中的关键过程。阐明结直肠癌转移和血管生成的机制可能为结直肠癌的治疗提供有前景的策略。

DDX/DHX 蛋白包含大量与能量依赖型 RNA 代谢的多个方面相关的蛋白质。过去几十年的研究表明，DDX/DHX 蛋白广泛参与肿瘤进展。DDX21 是一种 DDX/DHX 蛋白，参与肿瘤生长、DNA 修复和转移。此前的研究表明，DDX21 转录激活靶基因。例如，DDX21 以解旋酶依赖的方式诱导 CEP55 的转录并促进神经母细胞瘤的进展。在AML中，DDX21 招募 YBX1 协同触发 ULK1 表达并促进 AML 进展。然而，DDX21 在结直肠癌（CRC）转移和血管生成中的作用仍不清楚。

DDX21 在体内促进结直肠癌转移和血管生成

02

为了探究 DDX21 在体内的生物学意义，研究人员用sh-DDX21使 HCT116 细胞中的 DDX21 基因沉默。研究人员将携带 sh-DDX21 或阴性对照 shRNA（sh-NC）的 HCT116 细胞通过尾静脉或脾脏注射到裸鼠体内，PET-CT 显示注射 sh-NC 的裸鼠肺部或肝脏的转移信号比注射 sh-DDX21 的裸鼠多。sh-NC 组裸鼠肺部或肝脏组织对 18F-FDG 的摄取显著高于 sh-DDX21 组。同样，用 sh-DDX21 转染的 HCT116 细胞处理的裸鼠生成的肺部和肝脏转移结节比对照组少，而用 sh-NC 细胞处理的裸鼠生成的肺部和肝脏转移结节比对照组多。HE 染色显示 sh-DDX21 组裸鼠肝脏和肺部的转移灶比 sh-NC 组少。

DDX21 在体内促进结直肠癌转移和血管生成

为了进一步明确 DDX21 在结直肠癌（CRC）中的作用，研究人员构建了皮下异种移植瘤。DDX21 敲低显著抑制了肿瘤生长。此外，研究人员观察到 sh-DDX21 注射的皮下异种移植瘤血管侵袭减少。接下来，研究人员采用免疫组化（IHC）检测 sh-NC 组和 sh-DDX21 组中 DDX21 和 VEGF 的表达水平，同时通过检测 CD34 评估血管侵袭情况。结果表明，sh-DDX21 组在皮下异种移植瘤和转移结节中 VEGF 表达水平更低，血管密度也更低。综上所述，这些结果表明 sh-DDX21 组的转移能力较弱，血管侵袭程度更低，并证实了 DDX21 敲低在体内抑制了 CRC 的转移和血管生成。

结论

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综上，本研究结果表明，DDX21 诱导的 ac4C 修饰轴是结直肠癌转移和血管生成的重要调节因子；因此，阻断 DDX21/NAT10 轴是结直肠癌治疗的一个有前景的策略。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07656-3#Sec28

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