上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
早在 2015 年，圣路易斯华盛顿大学的Jonathan Kipnis团队在Nature期刊发表论文 【1】 ，首次发现了在 头骨与大脑之间存在着脑膜淋巴管网络，它们负责清除大脑中产生的代谢废物。这一发现改变了 中枢神经系统中不存在淋巴管的长期认知，揭示了我们的大脑中存在一套精密的“排污系统”。
更重要的是，最近十年来的研究显示， 随着年龄的增长，衰老的大脑会逐渐丧失这种清除废物的能力，这种情况可能 会导致阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病。
然而，其发育调控机制一直是个谜——这套精密的 “排污系统”是如何形成的？何种细胞或信号主导其特异性在脑膜上的生长？
2025 年 4 月 30 日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心杜久林团队联合上海交通大学医学院附属瑞金医院尚寒冰团队（李佳、刘明剑、杜文杰为共同第一作者），在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为： Neural-activity-regulated and glia-mediated control of brain lymphatic development 的研究论文【2】。
该研究首次发现了脑膜淋巴系统发育的大脑调控机制：神经活动通过特定胶质细胞亚群——
slc6a11b+辐射状星形胶质细胞（Radial astrocyte, RA）动态调控关键因子 Vegfc 的表达，并在脑膜
ccbe1+成纤维细胞跨组织协作下，精密控制脑膜淋巴内皮细胞（mural lymphatic endothelial cell, muLEC）的发育模式。
这项研究突破了传统脑膜淋巴发育的理论框架，发现了“神经-胶质-成纤维细胞-淋巴”动态调控轴，为神经-免疫系统互作研究领域提供了新认知。
神经系统在生理和病理条件下调节外周免疫反应，但大脑对免疫系统发育的影响仍不清楚。嵌入软脑膜中的脑膜淋巴内皮细胞（mural lymphatic endothelial cell, muLEC）形成了环绕大脑的免疫微环境，有助于大脑的免疫监视。
在这项最新研究中，研究团队在模式动物斑马鱼中发现，大脑通过一种特殊的神经胶质细胞亚群——
slc6a11b+放射状星形胶质细胞 （RA） 来控制 muLEC 的发育，这一过程受神经活动的调节。
表达血管内皮生长因子C（Vegfc）的
slc6a11b+神经胶质细胞，其突起延伸至脑膜，通过这种方式控制着 muLEC 的形成。此外，神经活动调节着 muLEC 的发育，而这种调节需要在
slc6a11b+辐射状星形胶质细胞（Radial astrocyte, RA）中存在血管内皮生长因子C（Vegfc）。
有趣的是，
slc6a11b+RA 与
ccbe1+成纤维细胞合作，将成熟 Vegfc （ mVegfc） 的分布精确限制在脑膜上， 确保了脑膜淋巴内皮细胞（muLEC）仅分布于大脑表面，避免其侵入脑实质。
该研究的核心发现：
slc6a11b+
辐射状星形胶质细胞（RA）是大脑中血管内皮生长因子C（Vegfc）的主要来源；slc6a11b+
RA 产生的 Vegfc 控制着脑膜淋巴内皮细胞（muLEC）的发育；神经活动通过
slc6a11b+
RA 表达的 Vegfc 调节 muLEC 的发育；slc6a11b+
RA 与ccbe1+
成纤维细胞协同作用，将 muLEC 限制在大脑表面生长。
这些发现揭示了由神经胶质细胞介导且受神经活动调节的脑淋巴管系统发育控制机制，并突显了组织间细胞协作在发育过程中的重要性。
总的来说，这项研究表明，大脑不仅是神经信息处理中心，也是自身微环境的“协调者”。神经活动通过特定的胶质细胞亚群动态调节脑膜淋巴内皮的发育，揭示了一条全新的“神经-胶质-成纤维细胞-淋巴”调控轴，解释了大脑如何根据功能需求动态调节其淋巴网络构建，为研究大脑-免疫互作提供了新框架；同时，该发现也诠释了脑膜淋巴管系统只定位于脑膜而不侵入脑实质的原因所在。
未来，干预这一调控网络可为了解脑膜淋巴管系统在神经退行性疾病等中的作用提供新视角，并为研发潜在的干预手段提供新途径。
2025 年 3 月 21 日，圣路易斯华盛顿大学Jonathan Kipnis团队在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Meningeal lymphatics-microglia axis regulates synaptic physiology 的研究论文【3】。
该研究揭示了大脑“排污系统”脑膜淋巴管网络的核心作用机制，脑膜淋巴管网络功能障碍通过小胶质细胞的IL-6表达增加，破坏大脑皮层兴奋性和抑制性突触输入的平衡，导致记忆缺陷。而恢复老年小鼠的脑膜淋巴管功能，能够有效逆转年龄相关的突触和行为改变，改善其记忆力。
这项研究为开发治疗年龄相关认知功能下降的疗法奠定了基础，克服了传统药物难以突破血脑屏障到达大脑所面临的挑战。
研究团队表示，物理上的血脑屏障阻碍了神经系统疾病治疗的疗效，通过瞄准大脑外对大脑健康至关重要的管道网络，成功改善了老年小鼠的记忆和认知，这为开发更强大的疗法来预防或延缓认知衰退打开了一扇窗。
总的来说，这两项新研究不仅揭示了大脑“排污系统”脑膜淋巴管网络的核心作用和发育机制，打开了“神经-免疫调控”的新纪元。在脑膜淋巴管系统发现十周年之际，这些新进展进一步揭示了该系统对大脑健康的重要性——健康的大脑不仅需要聪明的神经元，更需要畅通的“排污网络”。更重要的是，位于大脑外侧的淋巴管更容易靶向，这为大脑疾病的治疗开辟了新方向。
论文链接：
1. https://www.nature.com/articles/nature14432
2. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00410-6
3. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00210-7
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