Blood | 程涛/董芳/陈俊仁/朱平合作团队发现“超级”造血干细胞

造血干细胞（HSC） 是 造血再生的“种子”细胞， 能 在移植后自我更新 并 多向分化重建造血系统，从而治愈 多种 血液系统疾病。 关于人类 脐带血移植和动员外周血移植的回顾性分析 显示，即使 CD34 + 细胞 数量 远低于当前临床指南所规定的数量阈 值 ，供者干细胞也往往能在 移植后 成功重建 造血 系统【1, 2】。 研究团队认为人类数据 提示 ： HSC 贵 在“精”（ 质量 ） 而 不在“多”（ 数量 ） 。然而，我们仍不清楚如何在单细胞水平上从 功能、免疫表型和转录组特征 （“ FIT”【3, 4】）三个维度综合评价单个 HSC 的质量。

近日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）程涛教授、董芳研究员、陈俊仁教授 和朱平研究员合作在Blood在线发布了题为Heterogeneity of high-potency multilineage hematopoietic stem cells and identification of ‘Super’ transplantability（高能 多向分化 H SC 的异质性解析和‘超级移植力’的发现） 的研究论文。该研究运用大规模小鼠HSC单细胞移植及连续移植实验，首次发现具有可持续跨代自我更新并维持多谱系分化潜能的“超级”HSC（Super- class HSC），并揭示“超级”HSC的分子特征。

本研究首先 解析 单个HSC移植后HSC 池 重建的动力学 和 变化规律 。团队 发现单个HSC在移植后1个月内增殖最显著，4个月时基本达到稳态。HSC数量的增加也同时伴随转录特征的改变 ，且不同 HSC克隆在 移植后的 重建水平和谱系偏向方面 均呈现较 大 的 异质性。

于是 ， 研究团队追踪 288个小鼠 单个 HSC移植后 1 –4个月造血重建 轨迹 ，发现单个HSC移植后呈现3种不同重建模式， 即高水平重建和均衡谱系分化的 P1 型，相对低水平重建但均 衡谱系分化的P2型，以及低水平重建和偏系分化的P3型。通过进一步对26个HSC克隆连续移植的持续多代功能性追踪，使用团队自主开发的贝叶斯动力学数学模型“stBayes”对多代造血重建模式做系统性的分类，鉴定出三类不同的HSC克隆，即：“超级型”（Super-class）、“闪电型”（Flash-class）和“细流型”（Trickle-class）。其中 ， 超级型克隆在连续 多代 移植后 仍 可维持 高水平的 自我更新和多谱系重建 能力。研究团队估计 超级型克隆 在HSC中约占4%的比例 。

进一步， 研究团队通过 单细胞转录组分析 发现， 超级型克隆 所衍生 的HSC 不但 高表达经典HSC基因，同时也高表达 团队首次鉴定发现 的 “超级” 特征 基因群（ Super DEG ），以及同时 低表达 “非超级” 特征基因 群（ Non-Super DEG ） 。 有趣的是， CD27 表面标记基因是“非超级” 特征基因 群的成员之一。

紧接着，研究团队利用 CD27 表面标记的表达水平筛选 HSC。 实验证实， CD27阴性HSC在连续 多代 移植后仍可以维持 高水平的 自我更新和多谱系重建 能力 。 通过对稳态下不同CD27表达水平HSC进行ATAC-seq分析，团队还发现 CD27 表达阴性 HSC 的开放染色质区域富集了与干性相关的转录因子。

综上所述，研究团队结合单细胞水平多组学实验和贝叶斯动力学数学模型，首次运用多维度视角综合鉴定出“超级” HSC 克隆并揭示其分子特征。本研究 为 如何从移植物中富集高潜能HSC提供新 思路， 对于提高移植效能的未来策略开发 具有重要意义。

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所） 程涛 教授 、董芳研究员 、 陈俊仁教授和朱平研究员 为共同通讯作者。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所） 董芳研究员、 博士生 张森、朱才英（现为海南省医学科学院青年PI）、杨子宁、王丽莎 为 共同 第一作者。 该研究获得 中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所） 郝莎研究员、Hideo Ema教授、程辉研究员、张孝兵研究员、兰雨研究员、Toshio Suda教授、以及解放军第五医学中心刘兵教授的支持 。

https://ashpublications.org/blood/article/doi/10.1182/blood.2024027872

制版人：十一

参考文献

1.Chen J, Gale RP, Feng Y, Hu Y, Qi S, Liu X, Zhu H, Gong X, Zhang W, Liu H et al : Are haematopoietic stem cell transplants stem cell transplants, is there a threshold dose of CD34-positive cells and how many are needed for rapid posttransplant granulocyte recovery?Leukemia2023.

2.Feng Y, Qi S, Hu Y, Yan W, Ji Y, Wang M, Gong X, Shen Q, Zhang W, Liu H et al : New criteria for estimating numbers of CD34-positive cells in a graft needed for posttransplant bone marrow recovery .Leukemia2024.

3.Dong F, Cheng H, Ema H, Cheng T: Probing the fate of transplanted hematopoietic stem cells: is the combinational approach “FIT” for purpose? Science China LifeSciences2020, 63 (11):1755-1758.

4.Dong F, Hao S, Zhang S, Zhu C, Cheng H, Yang Z, Hamey FK, Wang X, Gao A, Wang F et al : Differentiation of transplanted haematopoietic stem cells tracked by single-cell transcriptomic analysis .Nature cell biology2020, 22 (6):630-639.

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