Nature：挑战胰腺癌！KRAS“新搭档”来了

胰腺导管腺癌（PDAC，约占胰腺癌的90%）是最致命的癌症之一，5年生存率仅为13%。这在很大程度上是由于缺乏有效的治疗选择。PDAC存在于营养失调的微环境中，使其特别容易受到干扰癌症代谢的疗法的影响。

溶酶体依赖途径在PDAC中有多种作用，包括维持生物合成中间体的可用性，调节铁稳态，降解MHC-1，增加免疫逃避等。这些发现为靶向自噬和溶酶体依赖途径破坏PDAC代谢作为一种治疗策略提供了支持。

脂质激酶PIKfyve是磷脂酰肌醇3,5-二磷酸（PtdIns(3,5)P2）和磷脂酰肌醇5-磷酸（PtdIns5P）的唯一细胞来源，这两种信号脂质对溶酶体活性和自噬至关重要。先前的研究表明，抑制PIKfyve降低了PtdIns(3,5)P2和PtdIns5P的细胞水平，破坏了自噬通量和溶酶体功能，导致多种癌症模型免疫活性及肿瘤抑制增强。

来源：Nature

4月23日，发表在Nature杂志上的一项研究中，来自密西根大学的一个科学家团队评估了PIKfyve作为PDAC治疗靶点的潜力。

Pikfyve

研究发现，PIKfyve对PDAC进展至关重要，基因敲除或药理抑制PIKfyve可显著降低PDAC肿瘤的发展和生长。

使用多组学方法（全面的代谢分析）表征PIKfyve抑制对PDAC细胞的代谢影响发现，抑制PIKfyve会迫使PDAC上调一种独特的转录和代谢程序，以利于从头脂质合成（de novo lipid synthesis）。

PIKfyve抑制迫使PDAC细胞上调脂肪生成转录及代谢程序（来源：Nature）

“我们发现，溶酶体需要PIKfyve来回收脂肪。如果我们抑制PIKfyve，胰腺癌细胞就会被迫制造自己的脂肪，相关基因就会被激活。”论文一作Caleb Cheng解释道。

进一步的研究显示，在PDAC中，KRAS-MAPK信号通路是从头脂质合成的主要驱动因素。同时靶向PIKfyve和KRAS-MAPK在许多临床前人类和小鼠模型中消除了肿瘤负担。这些结果表明，通过抑制PIKfyve破坏脂质代谢，联合KRAS–MAPK导向疗法能够诱导合成致死。

KRAS-MAPK和PIKfyve双重抑制导致PDAC的代谢危机和协同生长抑制（来源：Nature）

综上，对PDAC来说，PIKfyve是一个可靶向的代谢相关靶点，双重抑制PIKfyve和KRAS-MAPK，以破坏脂质稳态，是一种有前景的、可快速转化的治疗PDAC的策略。

参考资料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-025-08917-z

[2]https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10243302/#R1

[3]https://www.michiganmedicine.org/health-lab/drug-targets-identified-pancreatic-cancer

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