天津医科大学肿瘤医院发文揭示GLS1催化谷氨酰胺酵解的代谢命运

4月21日，天津医科大学肿瘤医院研究团队在《Cell Proliferation》期刊上发表了题为“Glutaminase-1 Mediated Glutaminolysis to Glutathione Synthesis Maintains Redox Homeostasis and Modulates Ferroptosis Sensitivity in Cancer Cells”的研究论文。本研究揭示了谷氨酰胺酶-1（GLS1）催化的谷氨酰胺代谢在肿瘤细胞中的关键功能。研究人员通过代谢质谱、代谢组学和同位素示踪技术证实，在肿瘤细胞中，GLS1催化产生的谷氨酸主要用于合成谷胱甘肽（GSH）以维持氧化还原平衡，而非进入三羧酸（TCA）循环或参与核苷酸合成。同时发现，肿瘤细胞中GPX4与GPX1具有互补作用以抵御氧化应激。药理学抑制GLS1与GPX4可以协同抑制肿瘤生长；而以GPX4和GPX1为双重靶点同样展现出良好的抗癌潜力。本研究揭示了肿瘤细胞中异常谷氨酰胺代谢的新机制，为GLS1抑制剂的临床应用提供了理论基础，也为开发组合疗法打开了新的研究视角。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/cpr.70036

研究背景

01

癌症作为全球主要死亡原因之一，其代谢异常被认为是重要特征之一。尽管糖代谢异常（如Warburg效应）早已广为关注，但近年来谷氨酰胺代谢的重要性也逐渐被认识。由于GLS活性在癌症中常常增强，GLS成为了极具吸引力的代谢靶点。哺乳动物细胞中表达两种类型的GLS：GLS1（肾脏型）和GLS2（肝脏型），其中GLS1常在癌症中上调，GLS2则下调。GLS1的mRNA通过可变剪接可形成两种异构体：GAC和KGA。特异性GLS1抑制剂CB-839目前正在针对多种癌症进行单药或联合治疗的临床试验，但其单药疗效未达预期。因此，深入了解GLS1在癌症中介导的谷氨酰胺代谢命运，对于优化治疗效果、开发新的联合策略具有重要意义。

GLS1催化的谷氨酰胺的代谢命运是生成GSH维持氧化还原平衡，靶向这一通路能够协同抑制肿瘤生长

02

本研究通过CRISPR/Cas9技术敲除GLS1基因，发现在多种肿瘤细胞系中，GLS1缺失均导致细胞增殖显著受阻。补充谷氨酸或同时补充GLS1的两种剪接变体（GAC和KGA）能够完全恢复细胞增殖能力。进一步通过代谢物回补实验、代谢质谱、代谢组学及同位素示踪分析表明，在肿瘤细胞中，GLS1催化产生的谷氨酸主要用于GSH合成，而非进入TCA循环或用于核苷酸合成。GSH作为细胞内主要抗氧化剂，能够清除活性氧（ROS），保护细胞免受氧化应激损伤。研究表明GLS1敲除导致GSH含量下降、ROS水平升高、NADPH/NADP+比值降低，提示细胞出现氧化还原失衡。同时，GLS1缺失还促进了谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）蛋白的降解，而GPX1的上调则反映出细胞存在氧化应激的代偿机制。

更为重要的是，针对临床上GLS1抑制剂单药疗效受限的问题，本研究发现GLS1抑制剂与GPX4抑制剂联合应用能产生协同抑制肿瘤生长的效果。此外，同时抑制GPX4和GPX1也能进一步破坏肿瘤细胞的氧化还原平衡，增强抗肿瘤活性。这表明，通过干预GSH合成与铁死亡调控轴，可以设计出更有效的联合抗癌策略，以克服肿瘤细胞的代谢代偿机制。

结论

03

本研究阐明了GLS1通过驱动谷氨酰胺分解合成GSH，维持肿瘤细胞氧化还原稳态并抵抗铁死亡的分子机制。联合靶向GLS1与GPX4/GPX1可产生协同抗肿瘤效应，基于此提出的“代谢-铁死亡轴”调控模型为开发新型抗癌疗法提供了理论框架。

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/cpr.70036

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