“免疫冷”肿瘤变“免疫热”肿瘤！郑大一附院/上海交大合作发文：癌症新型治疗靶点

【导读】前列腺癌（PCa）是泌尿系统中常见的恶性肿瘤，仍是男性中最常见的癌症。

4月18日，郑州大学第一附属医院与上海交通大学研究团队合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“YTHDF1/RNF7/p27 axis promotes prostate cancer progression”，本研究中，研究人员表明参与 N6-甲基腺苷（m6A）修饰信号通路的读取蛋白之一 YTHDF1 在前列腺癌（PCa）癌组织和细胞中高表达，这与不良的临床结果相关。本研究揭示，YTHDF1 敲低通过蛋白酶体降解信号降低 p27 蛋白稳定性，从而抑制肿瘤细胞增殖、迁移和异种移植瘤形成。候选 p27 目标 E3 泛素连接酶筛选确定 RNF7 是 YTHDF1 的直接下游靶点，且依赖于 m6A。此外，研究人员提供了证据表明 YTHDF1 或 RNF7 耗竭通过增加细胞凋亡使肿瘤细胞对化疗药物顺铂敏感。本研究结果表明，NEDD8 泛素样修饰抑制剂 MLN4924 在体外和体内均能有效抑制前列腺癌进展。本研究强调了 YTHDF1/RNF7/p27 轴在前列腺癌中的关键作用，表明其有可能成为新的治疗靶点。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07648-3#Sec19

研究背景

01

前列腺癌（PCa）是泌尿系统中常见的恶性肿瘤，据最新的癌症统计数据，它仍是男性中最常见的肿瘤。前列腺癌单独占新诊断病例的五分之一，前列腺癌的死亡率在男性肿瘤中也位居第二。年龄较大、基因突变、饮食和炎症是前列腺癌发病的重要因素。此前有报告称，由于饮食习惯以植物为主，前列腺癌在东方国家较为罕见。然而，根据 2000 年至 2011 年中国癌症统计数据，随着我国生活水平的提高、环境污染的加剧以及饮食结构的逐渐西化，前列腺癌的发病率和死亡率也显著上升。

RNF7 可作为前列腺癌的潜在治疗靶点

02

为了探究抑制 RNF7 是否具有与 YTHDF1 相似的临床应用潜力，研究人员使用了小分子抑制剂MLN4924，，通过阻断蛋白拟素化来使 RNF7 失活。研究人员发现 MLN4924 显著降低了肿瘤细胞的活力。与之前的结果一致，向肿瘤细胞中添加 MLN4924 显著抑制了肿瘤细胞的增殖，并以浓度和时间梯度依赖的方式增强了 p27 蛋白的稳定性，但对转录本没有影响，且这种增强作用依赖于泛素化。此外，MLN4924 与顺铂（DDP）联合治疗显著增加了细胞凋亡。另外，异种移植瘤形成实验验证了 MLN4924 给药抑制了肿瘤生长，并增强了肿瘤细胞对 DDP 的敏感性，这从增加的 p27 和 CC3 阳性以及减少的 Ki67 免疫组化染色比例得到了证实，无论是否接受 DDP 治疗。总之，上述数据表明，拟素化抑制剂 MLN4924 未来有望进一步开发用于治疗前列腺癌患者。

拟素化抑制剂MLN4924抑制了肿瘤生长

结论

03

这些结果表明，靶向 YTHDF1 可能会将前列腺癌从“免疫冷”肿瘤转变为“免疫热”肿瘤，从而提高对免疫检查点阻断疗法的敏感性。总之，本研究结果强调了 YTHDF1 在前列腺癌进展中的关键作用，并表明其可能成为未来临床干预的治疗靶点。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07648-3#Sec19

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