北京农学院青年教师共同第一作者发《Cell》

4月21日，北京大学博士后韩益明、北京农学院副教授刘晓晔、安徽农业大学教授曲少奇作为共同第一作者在Cell杂志在线发表题为“Tissue geometry spatiotemporally drives bacterial infections”的论文，研究团队基于多学科交叉的创新设计揭示了宿主组织几何特性影响细菌感染的新模式。该研究发现细菌在上皮组织中的分布并非传统认为的随机模式，而是呈现出明显的“边际效应”，即细菌倾向于感染组织细胞单层边缘牵引力大的区域。在此过程中，力敏感的离子通道蛋白Piezo1在介导细菌感染模式形成的过程中发挥了重要调控作用。该研究揭示了“组织细胞单层几何结构特性-力信号转导-感染识别”主导的病原菌-宿主互作新模式，为开发针对多重耐药菌的宿主导向抗菌疗法提供了新的思路和策略。中国科学院深圳先进技术研究院研究员黄术强研究员，北京大学黄建永研究员，中国农业大学朱奎教授为论文的共同通讯作者。

北京农学院青年教师刘晓晔从2018年9月起参与到该项研究中，其中揭示细胞外基质刚度调控细菌感染的一部分成果已于2021年在Biomaterials发表文章。在此项研究中，刘晓晔与合作者从生物学-力学融合的角度揭示了组织细胞几何特性如何调控细菌时空感染的分子机制，刘晓晔主要承担了Piezo1介导的力学生物学信号转导的分子机制探索相关实验，全程跟进并主要参与文章的撰写与修订。

打破传统认知：宿主组织几何特性驱动细菌感染“边际效应”的形成

关于细菌和宿主细胞相互作用的研究通常在非限制的上皮单层内进行，且细菌在上皮单层上的分布模式默认为是随机的。该研究打破了传统认为细菌感染是随机分布的观点，表明宿主细胞单层的结构特性对细菌感染的空间分布具有重要调控作用。研究者们基于微纳加工技术构建了具有不同几何结构的上皮单层模型，观察到多种病原菌均在感染初期呈现出边缘分布模式，即呈现出细菌感染的“边际效应”（图1）。该感染模式不受细胞类型、细胞单层尺寸和基底修饰方法等因素的调控，而是与组织细胞单层的致密度相关，即细菌感染主要发生在致密细胞单层的边缘。

图1：细菌感染多细胞单层呈现的“边际效应”

生物学-力学融合：宿主组织细胞几何结构边际的“生物力-感染”效应

为了解析细菌与宿主细胞单层互作及感染的时空分布规律，研究团队构建了上皮细胞单层与细胞外基质微环境相互作用的生物力学模型，揭示了具有几何约束的上皮单层内细胞牵引力与细菌感染具有高度协同性，即细菌更倾向于感染具有高牵引力区域的细胞，这一发现为理解细菌感染的空间选择性提供了新的视角。在此基础上，研究团队揭示了力敏感的离子通道蛋白Piezo1在细菌与上皮细胞单层互作过程中的关键调控作用。具体而言，在细菌入侵宿主细胞的过程中，Piezo1组装成囊泡状结构，并在细菌入侵部位聚集，进而促进细菌感染“边际效应”的形成。上述工作不仅揭示了力学生物学因素在细菌感染过程中的关键调控作用，也为从生物物理力学视角开发宿主导向型抗感染疗法提供了全新的思路和策略。

力学生物学转导机制：Piezo1蛋白介导细菌感染模式的形成

Piezo1作为经典的力敏感离子通道蛋白，可通过感知和响应细胞外的力学刺激，激发细胞内的力信号转导通路，从而调控细胞的生理功能和行为。研究团队发现，在非感染和感染的几何限制细胞单层中，Piezo1的空间异质性分布均受到细胞牵引力的调控作用。在细菌感染宿主组织细胞过程中，研究团队进一步揭示了Piezo1在高牵引力区域被有效富集和激活，并与入侵细菌发生明显的共定位，随后，通过Ca2+内流信号促进细菌入侵部位p-MLC的组装，从而加速细菌在该区域的感染，形成具有边际效应的感染模式（图2）。

图2：宿主细胞单层结构调控细菌感染示意图

器官特性指导精准给药：基于宿主导向的新型抗菌策略研究

基于力敏感离子通道蛋白Piezo1在介导多细胞上皮单层内产生的细胞牵引力调控细菌感染过程中的关键作用，研究团队尝试将Piezo1作为抗菌靶点，并发现抑制Piezo1的表达和激活均能明显降低感染组织中的细菌载量。进一步，研究团队通过建立仿生3D肠道芯片，成功模拟了具有隐窝等关键形态特征的宿主肠道细胞结构，观察到消化道细菌倾向于在隐窝结构中富集，并发现这一分布模式与Piezo1的激活密切相关。基于这一发现，团队开发了靶向隐窝结构的“核-壳”药物递送系统。通过模拟细菌的分布规律，该药物递送系统不仅能够在物理空间上精准靶向感染位点，还能提升抗菌药物在隐窝结构的局部浓度，提高对MRSA和VRE感染的疗效，为抗菌药物提质增效、降低毒副作用和指导合理用药提供了潜在方案。

“感谢博士阶段的合作导师朱奎教授、博士后导师黄建永教授以及深圳先进研究院的黄术强研究员对论文的大力指导。”刘晓晔说，“此次合作让我深刻感受到跨学科交叉融合的魅力，让我明白在科研的迷宫中，跨学科合作就像拥有了一盏明灯，它虽然不能直接给出答案，但总能照亮意想不到的路径。”

“作为青年教师，我切实感受到近年来学校党委对青年教师成长发展的高度重视和全方位支持。”刘晓晔表示，将紧密围绕“落实教育强国建设纲要，推动学校事业高质量发展”主题主线，以“实干创先年”为抓手，继续与中国农业大学、北京大学等高校科研工作者开展跨校、跨方向、跨专业合作，持续开展宿主导向的抗菌策略研究，不断产出高水平科研成果，为耐药菌防控、人类和动物健康保驾护航。大力弘扬教育家精神，着力培养社会责任感强、专业知识扎实、富有创新创业精神和实践能力的知农爱农新型人才，为学校事业高质量发展作出积极贡献。

来源：北京农学院