复方1区: 南京大学等团队合作Phytomedicine,揭示金匮肾气汤靶向PAD4抑制NETosis,改善银屑病进展

【写在前面】：本期推荐的是由南京大学生命科学学院药物生物技术国家重点实验室、湖北中医药大学第一临床学院、深圳理工大学食品与药物学院等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF6.7）的一篇文章，揭示金匮肾气汤靶向PAD4抑制NETosis，改善银屑病进展。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Jinkui Shenqi decoction targets PAD4 to restrain NETosis and ameliorates psoriasis progression

背景

银屑病的潜在发病机制归因于肾气不足和血液循环受阻引起的血瘀。金匮肾气汤JKSQD以温补肾阳、活血化瘀而闻名。然而，关于其具体治疗效果和银屑病潜在机制的研究仍然很少。

目的

目的探讨JKSQD治疗银屑病的疗效及作用机制。

方法

最初，我们通过UPLC-Q-TOF-MS/MS鉴定了JKSQD的化合物，并构建了银屑病样小鼠，以探索JKSQD对银屑病的影响。随后，进行了蛋白质组测序，以鉴定参与JKSQD治疗作用的关键蛋白质和途径。检测中性粒细胞胞外陷阱（NETs）和肽基精氨酸脱氨酶4（PAD4）相关指标，以验证JKSQD的机制。最后，我们分析了代谢组学数据，以阐明在此过程中哪些代谢途径或代谢物起作用。

结果

我们发现JKSQD有效地逆转了小鼠银屑病和相关炎症的进展。蛋白质组学分析进一步阐明，JKSQD治疗后，银屑病样小鼠中参与NETosis的PAD4显著下调。一系列实验进一步表明，JKSQD抑制NETs的形成和PAD4的表达。此外，代谢组学表明，JKSQD影响D-精氨酸和D-鸟氨酸代谢，为JKSQD治疗银屑病的机制提供了更深入的见解。

结论

本研究揭示，JKSQD可以通过靶向PAD4抑制NETs的形成来改善银屑病的进展。

图文摘要

【前言】

最近，研究表明中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）在银屑病发病机制中起着至关重要的作用。NETs是中性粒细胞在受到刺激时释放的网状复合物，能够捕获和杀死入侵的病原体。然而，NETs的过度产生或清除受损会导致炎症相关疾病。NET已被证明会破坏T细胞平衡，刺激角质形成细胞增殖和自身抗原的形成，从而引发银屑病免疫反应。NETosis是中性粒细胞在受到刺激时释放NETs的过程。肽基精氨酸脱氨酶4（PAD4）是一种钙依赖性蛋白修饰酶，它将肽基精胺酸残基转化为肽基瓜氨酸残基，在身体防御、炎症损伤和肿瘤转移中起着重要作用。NETs形成的关键步骤是PAD4催化组蛋白H3精氨酸的瓜氨酸化，形成瓜氨酸化组蛋白H3（CitH3），这导致组蛋白中精氨酸残基的正电荷显著损失，削弱了DNA和组蛋白之间的力，从而导致染色质分散。随后，中性粒细胞中的嗜天颗粒将髓过氧化物酶（MPO）和中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）释放到核分裂组蛋白中，将其与DNA分离，导致染色质进一步分散。最终，DNA被释放。目前的研究主要集中在NETs和相关信号通路作为肿瘤、类风湿性关节炎、银屑病和其他炎症性疾病的治疗靶点。然而，JKSQD治疗银屑病的具体疗效和机制尚不清楚。

中医界对银屑病的治疗逐渐达成共识，认为银屑病与血热、血燥、血瘀证有关。银屑病的基本病理机制归因于肾气虚证和血液循环障碍。血管生成是银屑病中观察到的表型特征，许多中药抑制了血管生成。金匮肾气汤，源于《金匮要略》，能有效温补肾阳，促进血液循环。其临床应用已超越糖尿病和神经管缺陷，在治疗银屑病方面展现出广阔的前景。

【结果部分】

1.JKSQD水提取物中UPLC-Q-TOF-MS/MS的总离子色谱图（TIC）。

2.JKSQD逆转银屑病的进展。

3.JKSQD改善小鼠皮肤损伤，降低炎性细胞因子和趋化因子的表达。

4.蛋白质组学显示，在接受JKSQD治疗后，银屑病样小鼠中参与NETs的PAD4显著下调。

5.JKSQD抑制PMA刺激的中性粒细胞NETs形成。

6.JKSQD治疗后2小时内出现NETosis过程。

7.JKSQD抑制OE-PAD4 HL-60细胞株双链DNA释放。

8.JKSQD抑制银屑病样小鼠皮损中NETs的形成和PAD4的表达。

9.代谢组学表明，与银屑病样和正常小鼠皮肤相比，高剂量JKSQD影响D-精氨酸和D-鸟氨酸代谢

10.金匮肾气汤靶向PAD4抑制NETosis，改善银屑病进展。

【结论与讨论】

根据基于中医理论的银屑病病理机制，我们选择JKSQD通过多组学分析，包括蛋白质组学和代谢组学，以及在银屑病样小鼠和人类中性粒细胞中的实验，探索其治疗银屑病的有效性和机制。所有结果表明，JKSQD抑制PAD4表达以抑制NETosis，从而改善银屑病进展（图10）。本研究旨在为银屑病提供潜在的治疗方法和靶点，并为中药的新应用提供思路。

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