Cancer Discovery | 揭示MET重排可作为多种实体瘤新靶点及Vebreltinib的抗肿瘤活性

撰文 | Qi

癌症的精准治疗依赖于对驱动基因突变的深入理解。MET基因编码的酪氨酸激酶受体（RTK）在细胞生长、分化和迁移中起关键作用，近年来，MET基因作为重要的致癌因子，因其在多种癌症中的激活机制（如点突变、外显子跳跃和基因扩增）而备受关注【1】。据报道，MET基因重排作为一种罕见的致癌变异，在泛癌症队列中的患病率约为1%，在脑癌、胆道系统癌和肺癌等癌症中的发病率相对较高【2-4】，但其临床意义和治疗潜力尚未被充分探索。

近日，来自Dana-Farber癌症研究所的Mark M. Awad团队在Cancer Discovery杂志上发表了一篇题为Antitumor activity of vebreltinib and characterization of clinicogenomic features in solid tumors with MET rearrangements的文章，他们通过分析>46000例实体瘤的基因组数据，结合II期临床试验（SPARTA-II）的初步结果，系统性地揭示了MET重排的临床特征，确定了MET重排是多种实体肿瘤的可行靶点，并验证了Vebreltinib（一种Ib型MET抑制剂）的显著疗效。

该团队分析了来自Dana-Farber癌症中心（DFCI）和Gustave Roussy癌症中心（GRCC）的46566例肿瘤样本，筛选出42例MET重排患者（0.09%）。通过严格的分类标准（如激酶结构域保留、融合基因的可读框完整性），将MET重排分为两类，1）可能致癌（n=19），常见于肺癌、胶质瘤、胆管癌，且多无其他驱动突变，2）意义未明（VUS，n=23），常伴随MET基因扩增和其他致癌突变（如KRAS、BRAF）。

随后，该团队报道了SPARTA-II全球多中心多队列试验2期（NCT03175224）D队列的临床数据，该试验评估了Vebreltinib对携带MET改变的实体瘤患者的治疗效果。队列中包含14例（0.9%）符合条件的MET融合阳性患者，肺癌占（50%），肝内胆管癌（14%），HLA-DRB1是最常见的重排伴侣（21%），其次是ST7（14%）、CAPZA2（14%）和其他，患者的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为50%和79%，提示Vebreltinib疗效显著。2例患者进展后检出D1228V/H和Y1230C突变，导致对Vebreltinib耐药，但他们对II型MET抑制剂（如Cabozantinib）仍然敏感。

为了验证HLA-DRB1::MET的致癌性，他们将HLA-DRB1::MET转入Ba/F3细胞，HLA-DRB1::MET WT Ba/F3细胞对vebreltinib敏感，而HLA-DRB1::MET D1228V Ba/F3细胞对vebreltinib有耐药性，同样对Cabozantinib保持敏感性。随后，他们通过分子动力学模拟分析了D1228V介导vebreltinib耐药的机制，简而言之，vebreltinib通过Y1230与MET WT有很强的相互作用，但D1228V突变的引入通过破坏A1226与Y1230的氢键，并失去了Vebreltinib与Y1230之间的pi-pi堆积，从而减弱了Vebreltinib的结合。与vebreltinib相反，cabozantinib通过与M1160的氢键结合到激酶结构域，M1160位于D1228残基的远端，因此不受D1228V的影响。

许多MET重排是通过5 '伴侣基因中二聚化结构域介导的与配体无关的同二聚化而激活的【1】。因此，他们在细胞中共表达带不同标记的HLA-DRB1::MET来研究HLA-DRB1::MET的同二聚化，并通过免疫共沉淀实验证实这种二聚化，当HLA-DRB1结构域被删除时，这种结合减少，但当MET激酶结构域被删除时，这种结合没有减少，表明HLA-DRB1::MET通过HLA-DRB1结构域形成二聚体。当Ba/F3细胞用ΔHLA-DRB1或ΔMET构建体转导时，HLA-DRB1::MET的致癌潜能及其磷酸化也丢失了。为了确定HLA-DRB1::MET是否通过招募下游信号分子激活MET信号通路，他们发现当HLA-DRB1::MET被磷酸化时，免疫共沉淀实验结果显示HLA-DRB1::MET与内源性SOS1结合，但当vebreltinib或cabozantinib使HLA-DRB1::MET去磷酸化时，SOS1结合明显降低，表明MET重排激活MET信号通路的方式与标准MET相似，即通过招募下游信号分子如SOS1。

综上，这项工作证明MET重排是泛癌罕见但可靶向的驱动因素，尤其在肺癌、胶质瘤和胆管癌中具有治疗潜力，同时也证明Vebreltinib在MET融合阳性肿瘤中展现显著疗效，而耐药突变（如D1228V）可通过II型MET抑制剂克服，为后续的联合治疗提供方向。

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-1726

制版人：十一

参考文献

1. Guo R, Luo J, Chang J, Rekhtman N, Arcila M, Drilon A. MET-dependent solid tumours-molecular diagnosis and targeted therapy.Nat Rev Clin Oncol2020;17:569-87.

2. Xia H, Zhang J, Chen T, Wang M, Chen D, Si T et al. Molecular characterization of MET fusions from a large real‐world Chinese population: A multicenter study.Cancer Medicine2023;12:14015-24.

3. Riedel R, Fassunke J, Scheel AH, Scheffler M, Heydt C, Nogova L et al. MET Fusions in NSCLC: Clinicopathologic Features and Response to MET Inhibition.J Thorac Oncol2024;19:160-5.

4. International CGCPTP. Recurrent MET fusion genes represent a drug target in pediatric glioblastoma.Nat Med2016;22:1314-20.

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