DLL3时刻已来：III期临床达终点，Tarlatamab引燃SCLC后线免疫新局

小细胞肺癌（SCLC）是一种高度恶性、进展迅速的肺癌亚型，在所有肺癌中虽仅占约15%，但其高复发、高死亡的特性使其在系统治疗中长期处于“瓶颈区”1。尽管近年来一线免疫联合化疗方案取得了较大进展，但真实世界数据显示ES-SCLC患者的5年总生存（OS）率仅有1.6%2，生存状况依然极不乐观。并且复发后患者可用的治疗选择极为有限，机制创新、疗效确证的新型治疗方案，是当前临床急迫需求。

近日，AMGEN宣布全球多中心III期DeLLphi-304研究达到终点——Tarlatamab在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）二线治疗中显著延长总生存期（OS）3，成为该领域具有潜在变革意义的进展，而Tarlatamab的中国商业化权益归属百济神州。

SCLC二线治疗选择亟待扩充，DLL3新型治疗方案崭露头角

SCLC患者在一线治疗后几乎不可避免地面临复发或进展，治疗选择愈发有限。当前指南中，复发性SCLC的推荐治疗方案多以拓扑替康等化疗药物为主1。但值得注意的是，在肿瘤复发进展后，大多数患者在体能状态下降的同时，对传统细胞毒性治疗的敏感性与耐受性均显著下降，既往研究显示，SCLC复发后接受二线化疗患者的中位OS通常仅有4~5个月1，使得“有效且可耐受”的治疗策略尤显珍贵，Tarlatamab正是在这一背景下进入了研究视野。

Tarlatamab是首个靶向DLL3和CD3靶点的双特异性T细胞连接器，其靶点之一——DLL3是Notch通路的非典型配体，在包括SCLC在内的神经内分泌肿瘤细胞中存在过表达，而在正常组织中几乎无表达，因此被认为是一个理想的肿瘤抗原。通过与DLL3和免疫效应细胞表面CD3的结合，Tarlatamab能够将免疫效应细胞直接牵引至肿瘤微环境中，诱导T细胞激活并引发免疫反应4。在III期验证之前，Tarlatamab已在DeLLphi-301 II期研究中展现出良好的疗效信号。该研究纳入纳入了既往接受过含铂方案治疗及至少一线其他系统治疗的复发性ES-SCLC患者，10mg剂量组客观缓解率（ORR）达到40.4%，中位PFS为4.3个月，中位OS为15.2个月，且至数据截止时仍有47.5%的应答者处于持续缓解中5，为后续研究提供了明确的证据基础。同时基于DeLLphi-301研究的出色结果，Tarlatamab 于 2024年5月获得美国 FDA 加速批准，用于治疗在含铂化疗后疾病进展的ES-SCLC患者6。并随后被纳入NCCN 与ASCO临床指南，作为复发性 SCLC 患者的可选治疗方案之一7,8。

DeLLphi-304研究达到主要终点，为SCLC后线治疗提供全新可能

DeLLphi-304研究是一项全球多中心、开放标签的III期随机对照研究，旨在比较Tarlatamab单药与标准化疗（SOC）在既往接受一线含铂治疗后进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中的疗效与安全性，并纳入来自包括中国在内的多个国家/地区中心的约700名患者，按照1:1的比例随机分组，分别接受Tarlatamab单药或当地标准化疗方案。对照组化疗方案包括拓扑替康（除日本外的国家和地区）、芦比替定（美国、加拿大、澳大利亚、新加坡、韩国）和氨柔比星（日本），以最大程度模拟不同国家/地区的真实临床实践。为了控制潜在干扰因素，研究还设置了多因素分层随机，平衡如下四类临床特征：既往是否接受过PD-1或PD-L1抑制剂、一线化疗后的治疗间隔、是否存在脑转移，以及化疗对照组中所使用的药物类型。研究的主要终点是OS，关键次要终点包括PFS、ORR、缓解持续时间（DoR）以及患者报告结局（PRO）等9。

2025年4月11日，DeLLphi-304研究正式宣布达到预设主要终点：与对照化疗相比，Tarlatamab在总生存（OS）方面获得了统计学显著且具有临床意义的延长，并且在安全性方面没有观察到新的信号，其具体数据将在即将召开的国际会议上进行正式发表3。

全线布局SCLC，Tarlatamab有望构建新一代治疗范式

作为一种具有创新机制的免疫治疗药物，Tarlatamab在ES-SCLC的多种临床场景均进行了研究布局，在联合一线化疗、一线后免疫维持、局限期放化疗后的巩固治疗等多个临床方向均已开展注册性或早期研究，正在形成覆盖SCLC不同阶段的连续治疗策略。当前全球已启动的研究包括DeLLphi-303（联合一线化疗）、DeLLphi-305（联合度伐利尤单抗维持治疗）、DeLLphi-306（局限期SCLC巩固治疗）、以及DeLLphi-308和309（探索皮下注射与不同静脉给药方案）等3。

值得一提的是，Tarlatamab在中国的商业化权益由百济神州持有，中国临床中心也已参与包括DeLLphi-304研究在内的多项全球研究，为其未来在中国的注册转化奠定了基础。目前中国区域的相关注册工作正在有序推进，Tarlatamab有望在全球开发成果基础上，为国内复发性小细胞肺癌患者带来更具创新价值的治疗选择。

图1 Tarlatamab研发主要历程

小 结

随着DeLLphi-304研究达到预设终点，Tarlatamab成为近年来首个在III期随机对照研究中展现明确生存获益的DLL3靶向免疫治疗药物。其在疗效、安全性和机制差异化方面的综合特征，为二线及以后治疗阶段的SCLC患者提供了新的可能。未来，随着全球多线研究的推进和中国本土转化工作的深入，Tarlatamab或将在SCLC这一高度未满足领域中逐步建立起更为明确的治疗标准，为临床实践提供有价值的补充。

参考文献：

1. 中国临床肿瘤学会指南编写工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南（2024版）[M]. 人民卫生出版社, 2024.

2. Arriola E, Trigo J M, Sánchez-Gastaldo A, et al. Prognostic value of clinical staging according to TNM in patients with SCLC: a real-world surveillance epidemiology and end-results database analysis[J]. JTO Clinical and Research Reports, 2022, 3(1): 100266.

3. AMGEN. IMDELLTRA® DEMONSTRATED SUPERIOR OVERALL SURVIVAL IN SMALL CELL LUNG CANCER[EB/OL]. 2025[2025-4-16]. https://investors.amgen.com/news-releases/news-release-details/imdelltrar-demonstrated-superior-overall-survival-small-cell.

4. Zugazagoitia J, Paz-Ares L. Extensive-stage small-cell lung cancer: first-line and second-line treatment options[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(6): 671-680.

5. Sands J, Cho B C, Ahn M J, et al. OA10. 03 Tarlatamab Sustained Clinical Benefit and Safety in Previously Treated SCLC: DeLLphi-301 Phase 2 Extended Follow-up[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2024, 19(10): S30-S31.

6. FDA. FDA grants accelerated approval to tarlatamab-dlle for extensive stage small cell lung cancer[EB/OL]. 2024[205-4-17]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-tarlatamab-dlle-extensive-stage-small-cell-lung-cancer.

7. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Guidelines® Small Cell Lung Cancer Version 1.2025

8. Kalemkerian G P, Khurshid H, Ismaila N, et al. Systemic Therapy for Small Cell Lung Cancer: ASCO Guideline Rapid Recommendation Update[J]. Journal of Clinical Oncology, 2025, 43(1): 101-105.

9. Paz-Ares L G, Felip E, Ahn M J, et al. Randomized phase 3 study of tarlatamab, a DLL3-targeting bispecific T-cell engager (BiTE), compared to standard of care in patients with relapsed small cell lung cancer (DeLLphi-304)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2023, 41(16 suppl): TPS8611.

编辑：Adipocyte

审校：Felicia

排版：kenken

执行：Squid

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