Nature | 解锁中性粒细胞新角色：填充并保护皮肤

撰文 | 亦

一般认为，中性粒细胞是先天免疫系统的一部分，主要参与抗感染和炎症反应。作为专职防御细胞，中性粒细胞能通过趋化作用快速迁移至感染部位，协同吞噬作用清除病原体。近年来的研究发现，中性粒细胞在正常组织中呈现表型多样性，提示其可能具备除杀菌抗感染外的其他作用，但相关机制未知。

近日，美国耶鲁大学医学院Andrés Hidalgo教授、上海交通大学医学院黄来源（Lai Guan Ng）教授和德国免疫治疗中心Stefan Uderhardt教授三方团队合作共同在Nature上发表了文章Matrix-producing neutrophils populate and shield the skin，揭示了中性粒细胞不为人知的新作用——提供结构支持和屏障保护。

研究者首先通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）对6种不同组织来源的中心粒细胞进行转录组分析，在皮肤中发现了一类特异性高表达ECM（extracellular matrix，细胞外基质）相关基因（如Col3a1）的中性粒细胞亚群。而后通过免疫荧光和活体显微成像，研究者确认了这些中性粒细胞定位在真皮层，并围绕组织结构（如毛囊、血管）聚集。蛋白质组学分析显示，敲除该亚群导致皮肤ECM中胶原蛋白（如COL3A1、COL1A2）和糖蛋白（如FN1）显著减少，提示中性粒细胞直接参与ECM构建，而非仅通过调节其他细胞间接作用。

随后，研究者建立了基因敲除小鼠模型（Mrp8 Cre, Col3a1 fl/fl），选择性地去除了这个中性粒细胞亚群，发现此时小鼠的皮肤出现：1）伤口愈合延迟；2）机械强度减弱；3）ECM结构紊乱。接下来的伤口愈合实验揭示，该亚群在炎症后期（伤后72小时）持续存在，促进肉芽组织形成，进一步证实了这些中性粒细胞在组织重塑和修复中的必要性。

进一步地，为明确中性粒细胞调控组织基质重塑的分子机制，研究者建立了多维度的筛选体系，通过qPCR筛选肺中性粒细胞基质基因表达谱，结合突变小鼠模型和药物干预手段，发现CXCR2/CXCR4趋化轴与TGFβ信号对基质程序具有核心调控作用。中性粒细胞特异性TGFβ受体敲除小鼠（Tgfbr^ΔN）证实该信号通路以细胞自主方式调控基质基因表达。最后，作者还揭示中性粒细胞通过TGFβ-SMAD信号轴激活的基质合成程序，在维持屏障器官机械特性和结构完整性中发挥关键作用。

这一研究具有颠覆教科书的突破性意义，首次发现皮肤中存在一类具有基质生成能力的特殊中性粒细胞，揭示了其在维持皮肤结构完整性和损伤修复中的新机制，突破了传统免疫细胞功能的认知边界。即：中性粒细胞从“短暂炎症效应细胞”转变为“长期结构支持细胞”，揭示其通过分泌ECM直接参与组织稳态，类似成纤维细胞的功能。同时，该研究也提示“ECM-免疫”的交互，为组织修复、纤维化疾病研究提供全新视角。

原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08741-5

制版人： 十一

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