Molecular Psychiatry丨赵兴明团队揭示阿尔茨海默病中的肠道菌群变化，提供 “脑病肠诊”新策略

随着全球老龄化进程加速，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）带来的医疗保健负担越来越沉重。阿尔茨海默病是最常见的神经退行性疾病，具有长达十余年的临床前病理期。新兴的证据表明，肠道菌群可以通过“微生物群-肠-脑轴”影响神经炎症、β-淀粉样蛋白沉淀和tau蛋白磷酸化等临床前病理过程，有望为阿尔茨海默病的早期无创诊断提供新途径。然而， 阿尔茨海默病进展中肠道菌群的变化尚未得到很好的表征，其作为诊断标志物的能力有待进一步评估。

近日，复旦大学类脑智能科学与技术研究院赵兴明教授团队联合多家单位在Molecular Psychiatry上发表了题为Metagenomic analysis characterizes stage-specific gut microbiota in Alzheimer's disease的论文。该研究基于张江国际脑库（Zhangjiang International Brain Biobank，ZIB）神经退行性疾病队列, 通过多阶段、大规模肠道菌群研究，揭示了阿尔茨海默病进展中广泛的肠道菌群变化，并通过机器学习分类模型和粪便微生物群移植验证了其作为无创诊断标志物的能力。

越来越多的证据表明，微生物-肠-脑轴在阿尔茨海默病病理学中发挥着重要作用。然而，肠道菌群在阿尔茨海默病进展不同阶段的变化在尚未被很好地表征。为此，研究团队对476名中国受试者进行深度粪便宏基因组测序，从而描述阿尔茨海默病进展中肠道菌群的改变并评估其诊断能力。该队列跨越了阿尔茨海默病进展中的多个阶段，是迄今为止最大的阿尔茨海默病多阶段肠道菌群数据集。

图 1 本研究流程示意图。

研究团队首先揭示了阿尔茨海默病进展过程中广泛的肠道菌群失调，发现部分差异丰度菌与神经炎症、神经递质失调等阿尔茨海默病病理事件密切相关。与正常认知组相比，本研究共识别了71 个显著变化的微生物物种，包括7种古菌、55种细菌、6种真菌和3种病毒。此外，本研究还识别了 862 个与阿尔茨海默病进展相关的微生物基因家族 (KEGG Orthology, KO)，涉及氨基酸代谢、维生素K2生物合成、脂蛋白代谢以及苯甲酸降解等通路。

研究团队进一步发现基于微生物基因家族的分类模型表现出强大的诊断能力，证明了肠道菌群作为阿尔茨海默病无创诊断标志物的可行性。本研究发现相比基于微生物物种的分类模型，基于微生物基因家族的分类模型展现出较高的稳健性与泛化能力，在5-折分层交叉验证中平均AUC达0.80，在多个独立外部验证数据集上的平均AUC介于 0.74和0.97之间。

研究团队还通过粪便微生物群移植，证明肠道菌群能够影响阿尔茨海默病中认知功能衰退的进展，提示粪菌移植或将成为延缓疾病进展的有效策略。研究团队将健康认知 (NC)、轻度认知障碍 (MCI) 和阿尔茨海默病 (AD) 参与者的粪便分别移植到9只15周龄的5×FAD雄性转基因小鼠模型中，每周灌胃3次，持续3周。结果显示，移植阿尔茨海默病患者菌群的小鼠在Y-迷宫和新物体识别测试中表现出更严重的认知功能衰退。

综上所述，本研究系统地解析了阿尔茨海默病进展中肠道菌群的变化并评估了其诊断能力，不仅为理解阿尔茨海默病进展中的‘微生物群-肠-脑轴’机制提供了新视角，还为开发基于肠道菌群的阿尔茨海默病无创诊断策略奠定了基础。不足之处在于，本研未能揭示肠道菌群影响神经炎症、神经递质失调、β淀粉样蛋白沉淀和tau蛋白磷酸化等阿尔茨海默病病理事件的调控机制。

复旦大学类脑智能科学与技术研究院博士生贾龙豪、复旦大学生命科学学院博士生柯溢泽为本文共同第一作者。复旦大学类脑智能科学与技术研究院赵兴明教授，复旦大学中山医院丁晶教授。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41380-025-02973-7

制版人：十一

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