上海
【导读】非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的病理类型，新辅助免疫治疗与化疗相结合已成为 NSCLC 的一线治疗方案。然而，这种治疗方案的疗效仍存在差异。
4月9日，中国医科大学研究团队在期刊《Molecular Cancer》上发表了研究论文，题为“Single-cell and spatial transcriptomic analyses revealing tumor microenvironment remodeling after neoadjuvant chemoimmunotherapy in non-small cell lung cancer”，本研究旨在探究非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受化疗免疫治疗的效果，以期确定可能与治疗敏感性相关的关键分子、重要细胞亚群、通讯模式和空间分布。研究人员从 12 名 NSCLC 患者的队列中收集了 16 份肺癌组织样本，并对其进行了单细胞 RNA 和空间转录组测序。数据表明，CD4 + Treg T 细胞和肌成纤维细胞（mCAFs）的分布表明存在免疫抑制性肿瘤微环境，而 CD4 + Th17 T 细胞和炎症性成纤维细胞（iCAFs）的积累可能是对化疗免疫治疗敏感性的积极标志。此外，研究人员在肿瘤边界处发现 SELENOP 巨噬细胞与抗原呈递癌相关成纤维细胞（CAFs）之间存在显著的共定位，这表明这两种细胞类型在联合治疗反应中发挥协同作用。而且，基于空间转录组学的细胞间通讯分析表明，在应答者中，SELENOP 巨噬细胞、活化癌相关成纤维细胞（apCAFs）、CD4 + 和 CD8 + T 细胞之间的相互作用显著增强。本研究进一步揭示了非小细胞肺癌肿瘤微环境在联合治疗下的动态空间和转录变化。
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02287-w#Sec34
研究背景
01
肺癌是全球癌症患者死亡的首要原因，占所有癌症相关死亡的 20%。在 2024 年预计新增癌症病例数方面，肺癌是第二常见的癌症。非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌病例的 85%，腺癌约占 40%，鳞状细胞癌占所有肺癌病例的 25%至 30%。在过去十年中，免疫疗法改变了非小细胞肺癌的治疗格局。免疫检查点阻断（ICB）显著延长了 III 期非小细胞肺癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），且具有较高的缓解率（RR）。尤其是，联合化疗免疫疗法比单纯化疗显示出更大的治疗效果，这种联合治疗策略对非鳞状和鳞状癌症患者均有益处，无论程序性细胞死亡配体 1（PD-L1）的表达状态如何。免疫疗法已成为非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗手段，对于可手术切除的 NSCLC 患者，在手术切除前进行新辅助免疫治疗可延长无事件生存期。然而，仍有部分患者对免疫检查点阻断（ICB）治疗无反应，免疫治疗耐药的机制尚不明确。
化疗免疫疗法会增强恶性细胞的细胞代谢，并在正常上皮细胞中诱导免疫抑制微环境
02
研究人员对上皮细胞群进行了研究，并进一步通过传统标记物研究了非整倍体和二倍体组中上皮细胞的分布情况。然后对恶性细胞和正常细胞中上调的基因进行了KEGG分析，以确定其生物学功能。在恶性细胞中，RNA降解和剪接的活性显著增加，泛素介导的蛋白水解也增加，这反映了细胞对恶性转化的反应。为了研究上皮细胞生物学功能的变化，研究人员进行了GSEA。结果表明，在恶性细胞中，PT组富集的功能与细胞代谢有关。此外，“铁死亡”和“蛋白质消化吸收”得到增强，这表明新辅助治疗可能会诱导恶性细胞发生铁死亡以及蛋白质的降解和消化。另外，在 PT 组中，“EGFR 酪氨酸激酶抑制剂耐药性”减弱，这可能表明新辅助治疗有可能提高 EGFR-TKI 耐药性非小细胞肺癌患者对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的敏感性。一些标志性通路在 PT 组中被失活，这些发现表明免疫治疗后正常上皮细胞的微环境处于衰竭和免疫抑制状态，同时抑制了可能导致上皮细胞癌变的标志性通路的活性。
结论
03
总之，本研究揭示了新辅助化疗免疫治疗后肿瘤微环境的动态变化。CD4 + Treg T 细胞和肌成纤维细胞（mCAFs）的分布表明存在免疫抑制性肿瘤微环境，而 CD4 + Th17 T 细胞和炎症性肌成纤维细胞（iCAFs）的聚集则可作为对化疗免疫疗法敏感性的积极标志。
参考资料：
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02287-w#Sec34
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