培养皿中的疼痛通路为更好的慢性疼痛治疗打开了大门

一项新研究将四个微型3D器官在实验室培养皿中连接起来，形成了人类疼痛通路的复制品。这一发现有助于科学家更好地理解慢性疼痛以及自闭症等疾病如何影响疼痛感知，并提供了一种无需动物实验的疼痛治疗方法。

由聚集在一起的类器官组成的微小组装体 蒂莫西·阿奇博尔德/帕斯卡实验室/斯坦福大学（原始图像使用生成式人工智能扩展）

疼痛、触觉、瘙痒和运动等身体感觉信息会通过上行感觉通路从周围神经传递到大脑。如果遗传或环境因素导致该通路中断，则可能导致慢性疼痛或自闭症谱系障碍 (ASD) 常伴有的感觉过敏。

斯坦福医学院的研究人员在培养皿中以3D形式复制了这种痛觉神经通路。这一发现加深了我们对自身处理疼痛信号的理解，并为开发更有效的疼痛治疗方法打开了大门。

“我们现在可以非侵入性地模拟这条通路，”斯坦福大学精神病学和行为科学教授、该研究的通讯作者Sergiu Pașca博士说。“我们希望这能帮助我们更好地治疗疼痛障碍。”

当然，使用这些类器官或微型实验室制造的器官还有一个额外的好处：科学家不需要在有疼痛感的动物身上进行实验。

“它们的痛觉通路在某些方面与我们不同，”帕斯卡说。“然而这些动物能感受到疼痛。而我们这个基于培养皿的装置却感受不到。它们传递的神经信号需要经过我们大脑其他中枢的进一步处理，我们才能感受到那种令人不快、厌恶的疼痛感。”

源自身体周围区域的疼痛信号沿着上行感觉通路四个不同部位的神经元传递到大脑：背根神经节、脊髓背侧、丘脑和躯体感觉皮层。研究人员利用化学信号引导诱导性人类多能干细胞 (hPSC) 生长成四个不同区域的类器官。这些类器官包含近四百万个细胞，直径略小于十分之一英寸（2.54 毫米）。将四个类器官并排放置，大约 100 天后，每个类器官中的神经元自行连接在一起，形成了 Pașca 所称的“组装体”。

人体疼痛通路各部分的微型复制品组合成一个集合体，为更好地理解慢性疼痛提供了一种方法

“我们发现，只要我们制造出各个部件并正确地将它们组装在一起，就不需要了解这些电路的组装细节，”他说。“一旦把这些类器官组装在一起，细胞就能找到彼此，并以有意义的方式连接起来，从而产生新的特征。”

研究人员发现，神经活动沿着集束体的长度方向扩散，模拟了人体内的运作方式：从感觉类器官到脊髓类器官，再到丘脑类器官，最后到达皮质类器官。当使用辣椒素（辣椒素是辣椒产生辣味的物质）等化学物质来诱发疼痛时，这种波状活动会增强。

“如果你不能同时观察所有四个连接在一起的类器官，你就永远无法看到这种波浪式的同步，”帕斯卡说。“大脑不仅仅是其各个部分的总和。”

钠通道在神经冲动的产生和传导中起着至关重要的作用，神经冲动沿着神经元膜传递疼痛信号。Nav1.7 是一种主要存在于外周感觉神经元上的钠通道，其基因突变可能会导致对疼痛产生极度敏感或无法感知疼痛。当研究人员构建出一个含有突变的、对疼痛敏感的 Nav1.7 的组装体时，这个微型器官能够更频繁地从感觉类器官传递到皮层类器官，并产生自发性神经传递。

然而，当他们“关闭”一个类器官中的 Nav1.7 钠通道时，他们注意到它仍然通过发出信号对化学产生的疼痛刺激做出反应，但它与其他类器官之间的同步性消失了。

“感觉神经元仍然会放电，”帕斯卡说，“但它们无法与网络的其他部分以协调的方式互动。”

除了帮助研究人员更深入地了解疼痛的传递方式外，他们还表示，他们的组装体还可以用于研究自闭症（ASD）等神经发育障碍，这些障碍会影响疼痛敏感性和整体感觉刺激。这是因为组装体在几个月内自行连接在一起，代表了胎儿发育的早期阶段。当然，组装体也可以用来测试止痛药。

“Nav1.7 似乎主要存在于外周痛觉神经元的表面，”帕斯卡说道。“我们认为，筛选能够抑制感觉类器官触发过度或不适当神经元传递波的能力的药物，同时又不会像阿片类药物那样影响大脑的奖赏回路——这正是它们容易上瘾的原因——或许可以开发出更有针对性的疼痛疗法。”

该研究发表在《自然》杂志上。