Nature | 肝星状细胞调控肝脏分区、大小和功能

撰文 | 染色体

肝星状细胞（Hepatic stellate cells，HSCs）在肝纤维化的发展中起着关键作用，但它们在非纤维化和稳态调控中的功能仍不完全明确【1】。

近日，来自美国哥伦比亚大学医学系的Robert F. Schwabe与德国癌症研究中心的Hellmut G. Augustin共同在Nature期刊上发表了文章Hepatic stellate cells control liver zonation, size and functions via R-spondin 3（肝星状细胞通过R-spondin 3调控肝脏分区、大小和功能）。研究表明，HSCs的缺失会导致WNT信号通路的改变，进而影响肝细胞的分区、再生和解毒功能，同时加重酒精性肝病和代谢相关脂肪性肝病。通过特异性敲除HSC中的RSPO3，研究发现这一改变与HSC缺失的效应相似，而RSPO3的表达水平与患者的预后呈负相关。这一发现揭示了HSC在肝脏功能调控中的新作用，并为肝脏疾病的治疗提供了新的思路。

肝脏在碳水化合物、葡萄糖、蛋白质代谢以及解毒过程中发挥核心作用，而这些代谢功能依赖于肝细胞在肝脏分区中的作用【2】。肝脏的微环境通过肝窦内皮细胞、胆管细胞和库普弗细胞（Kupffer cells，KC）共同支持肝脏的功能【3】。HSCs主要储存视黄醇，并在肝损伤后介导纤维化。由于其独特的解剖位置和长突起，HSCs容易与肝细胞发生相互作用【4】。尽管HSCs在肝脏中的具体功能仍不完全明确，研究已经表明它们在维持肝细胞增殖的稳态方面起着重要作用。

HSCs通过RSPO3调控肝脏再生与损伤

研究人员首先考察了HSCs在肝脏再生和损伤中的重要作用，特别是在调控肝细胞增殖和功能方面。通过去除HSCs，发现HSC缺失会导致肝脏再生受阻，肝细胞增殖减少，并且肝脏大小缩小。与此同时，HSC去除后，肝脏在药物诱导的损伤中表现出显著的保护作用，特别是在CCl4和APAP诱导的肝损伤中，损伤减少约80%，且存活率提高。进一步的分子机制分析表明，HSCs通过分泌RSPO3与肝细胞相互作用，从而调控肝脏的代谢、分区和再生。RSPO3是WNT信号通路的正向调节因子，能够与肝细胞表面的LGR4和LGR5受体结合。研究发现，HSC缺失会显著降低RSPO3的表达，进而影响肝脏的代谢功能和肝细胞增殖。实验还表明，RSPO3能够直接促进肝细胞增殖和WNT相关基因的表达；而在HSC缺失的小鼠中，通过AAV8介导的RSPO3基因回补可以恢复肝脏的再生能力。

HSCs的作用机制

接下来，研究人员进一步揭示了HSCs通过分泌RSPO3调控肝脏大小、分区及肝细胞增殖与再生的机制。通过在HSC中特异性去除RSPO3（Rspo3ΔHSC），研究发现RSPO3缺失的小鼠表现出肝脏-体重比降低、肝细胞增殖减缓、WNT靶基因表达抑制及肝脏分区的改变。具体来说，CYP2E1+、CYP1A2+、RGN+区域出现收缩，而CYP2F2+、HAL+区域则扩展，肝脏的分区功能受到显著影响。为了进一步排除发育期的影响，研究人员通过诱导性去除RSPO3（Rspo3ΔHSC-ind）的小鼠进行了实验，证实了RSPO3在成年肝脏中的重要调控作用。研究发现RSPO3在HSCs和肝窦内皮细胞中均有表达，并通过LGR4和LGR5受体介导HSC与肝细胞的相互作用。RSPO3的缺失导致WNT信号通路在肝脏中的显著下调，进而影响肝细胞的功能和肝脏的再生能力。在肝脏损伤模型中，RSPO3缺失的小鼠（Rspo3ΔHSC）表现出与HSC去除小鼠相似的保护效应，尤其是在APAP和CCl4诱导的肝损伤中，血清ALT水平显著降低，肝坏死区域减少，存活率明显提高。此外，RSPO3缺失还导致肝脏脂肪变性、纤维化加重以及与年龄相关的肝脏损伤，提示RSPO3在肝脏疾病进展中的关键作用。在人类的肝脏疾病模型中，如代谢相关脂肪性肝病（MASLD）和酒精性肝病（ALD），RSPO3在肝星状细胞中的表达显著降低。RSPO3的下降与疾病的进展、肝脏功能损害、肝癌发生以及死亡率升高相关。研究表明，RSPO3的动态调节在肝脏疾病的进展和退行中可能影响肝细胞功能，并进一步影响疾病的结局。

综上所述，该研究揭示了HSCs通过RSPO3和WNT信号通路的激活，调控肝脏的分区、代谢、损伤反应和再生过程，进而发挥对肝细胞的调控作用。研究表明，肝脏中存在一种间充质微环境，类似于胃肠道中由R-spondin-LGR5介导的间充质-上皮细胞相互作用，这种相互作用在健康和疾病状态下共同控制上皮细胞的功能。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08677-w

制版人： 十一

参考文献

[1] Bataller, R. & Brenner, D. A. Liver fibrosis.J. Clin. Invest.115, 209-218 (2005).

[2] Trefts, E., Gannon, M. & Wasserman, D. H. The liver.Curr. Biol.27, R1147-R1151 (2017).

[3] Banales, J. M. et al. Cholangiocyte pathobiology.Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.16, 269-281 (2019).

[4] Wake, K. Hepatic stellate cells: three-dimensional structure, localization, heterogeneity and development.Proc. Jpn Acad. B 82, 155-164 (2006).

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