北京
4月4日，PROTAC先驱公司Arvinas首次公布其口服PROTAC ARV-102 的人体试验数据。ARV-102旨在穿过血脑屏障，靶向降解LRRK2，被开发用于治疗帕金森病，是全球首个进入临床开发阶段的LRRK2 PROTAC。
LRRK2全称为leucine-rich repeat kinase 2，是一种多结构域支架激酶。LRRK2活性和表达的增加与神经系统疾病的发病机制有关，包括LRRK2遗传性和特发性帕金森病以及进行性核上性麻痹。
Arvinas在2025年阿尔茨海默病和帕金森病国际会议（AD/PD™2025）上公布了ARV-102 I期试验的初步结果。试验显示，ARV-102治疗导致脑脊液（CSF）中LRRK2显著减少，且显示出良好的安全性/耐受性以及药效学结果。
具体来看，ARV-102的I期研究旨在评估健康男性志愿者口服ARV-102的安全性、药代动力学和药效学。这是一项单中心，随机，双盲，安慰剂对照试验，分为单次剂量递增（SAD）和多次剂量递增（MAD）队列。在SAD队列，志愿者以3:1的比例被随机分配到安慰剂或单剂量ARV-102组（10 mg, 30 mg, 60 mg, 90 mg, 150 mg, or 200 mg)，随访至第10天。在MAD队列，志愿者被随机分配到安慰剂组或每日一次多次给药ARV-102组（10 mg, 20 mg, 40 mg, or 80 mg，给药14天），随访至第28天。
截至数据截止时（2025年3月13日），该I期临床试验的SAD队列已完成，MAD队列正在进行中。现有数据显示，ARV-102在健康志愿者中耐受性良好，SAD和MAD队列均未报告严重不良事件。SAD队列的47名志愿者中，与治疗相关的主要不良事件是头痛和疲劳。
在SAD和MAD队列中，脑脊液（CSF）中ARV-102水平均呈剂量依赖性增加，表明其具有良好的穿越血脑屏障的能力。
ARV-102单次给药剂量≥60 mg，或多次给药剂量≥20 mg时，观察到外周血单个核细胞（PBMCs）中LRRK2减少超过90%。在脑脊液（CSF）中，ARV-102诱导LRRK2剂量依赖性降低；单次给药剂量≥60 mg，或多次给药剂量≥20 mg时，脑脊液（CSF）中LRRK2减少超过50%。
此外，在SAD队列，单次剂量≥30mg可诱导外周磷酸化-Rab10T733（LRRK2底物、下游LRRK2活性的生物标志物）降低50%以上；MAD队列中这一终点的数据尚未公布。
Arvinas CMO Noah Berkowitz博士表示：“ARV-102穿越血脑屏障并降解LRRK2的能力为治疗破坏性神经退行性疾病提供了一种潜在的变革性治疗方法。这些试验结果支持ARV-102的进一步临床开发。”
参考资料：
[1]https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-presents-first-human-data-investigational-oral-protac
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