Autophagy｜酵母细胞中营养感应与细胞生长调控的新机制

从单细胞原核生物到哺乳动物，各种不同的生物体都进化出了复杂的营养感知机制，以快速响应环境中的营养水平波动。在真核生物中，保守的雷帕霉素靶蛋白复合物1（Target of Rapamycin Complex1，TORC1）是细胞内一个重要的协调外界环境信号和细胞内代谢过程的控制中枢【1】。在正常生理条件下，TORC1活性随外界环境信号而变化，从而在营养富足时提高合成代谢并促进细胞生长，在营养不足时则诱导分解代谢并抑制细胞生长，以维持细胞稳态及机体健康。当TORC1活性不受外界环境调控时，细胞生长将和环境信号脱节，导致各种疾病。比如，TORC1的过度活跃，可使细胞在营养匮乏的环境下仍不断生长及分裂，是癌症生成的重要起因。而持续的TORC1低活性则会引起肌肉萎缩及大脑发育缺陷【2】。

氨基酸和铵盐作为主要氮源，对细胞生长起着至关重要的作用。传统观点认为，氮源剥夺与低浓度氨基酸均通过相似途径抑制TORC1。然而，苏州大学国际创新药学院团队发现，酵母在低亮氨酸条件与氮源剥夺条件下对TORC1的调控机制存在显著差异【3】。TORC1的一个关键抑制因子是酵母SEACIT复合物及其在哺乳动物中的同源复合物GATOR1。SEACIT/GATOR1可作为GTP酶活化蛋白（GAP），抑制TORC1的激活因子—RAG GTP酶【4】。该团队择前期研究鉴定出一个新的TORC1负调节因子，Whi2-Psr1-Psr2复合物【5】。Whi2-Psr1-Psr2复合物对TORC1的抑制作用不通过RAG GTP酶，且其只特异性在低浓度亮氨酸条件下抑制TORC1活性并促进分解代谢—自噬，在氮源剥夺条件下则对TORC1没有影响。

近日，该团队在Autophagy杂志，发表了题为The Whi2-Psr1-Psr2 complex selectively regulates TORC1 and autophagy under low leucine conditions but not nitrogen depletion的论文。

研究团队证实，Whi2可作为桥梁蛋白将磷酸酶Psr1和Psr2招募至TORC1抑制其活性。Psr1和Psr2属于HAD（卤代酸脱卤素酶）磷酸酶家族【6】，其磷酸酶活性中心含特征性DxDxT基序【7】。Psr1/2磷酸酶活性位点的突变（DE）会完全消除对TORC1的抑制作用，说明该抑制功能依赖其磷酸酶活性。在低浓度亮氨酸条件下，Whi2与Tor1之间的相互作用增强，且Whi2与Psr1的蛋白水平随时间推移逐渐升高，从而促使Whi2-Psr1-Psr2复合物进一步抑制TORC1活性。而当所有氮源被剥夺时，Whi2与Tor1的相互作用减弱，Whi2和Psr1蛋白水平下降，此时通过其他机制（如SEASIT复合体）实现对TORC1的抑制。

在哺乳动物中，酵母Psr1/2蛋白的功能同源物属于CTDSP家族（含CTDSP1、CTDSP2和CTDSPL）。该家族磷酸酶通过介导RNA聚合酶II、转录调控因子REST及视网膜母细胞瘤蛋白pRb等关键底物的去磷酸化修饰，参与基因转录调控、神经细胞分化及细胞周期控制等重要生物学过程。值得注意的是，多项研究证实其在非小细胞肺癌与肾透明细胞癌等实体瘤中具有显著的抑癌特性【8】。通过功能互补分析，本研究发现人类CTDSP1/2/L能够有效补偿酵母双敲除菌株psr1psr2的TORC1调控缺陷，且该功能也依赖于其磷酸酶催化活性。这一发现揭示了人类CTDSP家族在TORC1信号通路调控中功能保守。

这项研究揭示了酵母细胞中一种独特的营养感应机制，即Whi2-Psr1-Psr2复合物能够区分低亮氨酸和氮源剥夺两种不同的营养匮乏条件，并做出不同的响应。此外，人类同源蛋白的功能验证表明，相关机制可能在高等生物中广泛存在。该研究不仅阐明了TORC1信号通路的精细分层调控机制，还为开发靶向TORC1的精准医疗策略奠定了理论基础，具有重大意义。

原文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2025.2481014

制版人：十一

参考文献

1.Goul, C., Peruzzo, R., and Zoncu, R., The molecular basis of nutrient sensing and signalling by mTORC1 in metabolism regulation and disease.Nat Rev Mol Cell Biol, 2023. 24(12): p. 857-75.

2.Liu, G.Y. and Sabatini, D.M., mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease.Nat Rev Mol Cell Biol, 2020. 21(4): p. 183-203.

3.Wang, Y., Ping, Y., Zhou, R., Wang, G., Zhang, Y., Yang, X., Zhao, M., Liu, D., Kulkarni, M., Lamb, H., Niu, Q., Hardwick, J.M., and Teng, X., The Whi2-Psr1-Psr2 complex selectively regulates TORC1 and autophagy under low leucine conditions but not nitrogen depletion.Autophagy, 2025: p. 1-17.

4.Dokudovskaya, S. and Rout, M.P., SEA you later alli-GATOR--a dynamic regulator of the TORC1 stress response pathway.J Cell Sci, 2015. 128(12): p. 2219-28.

5.Chen, X., Wang, G., Zhang, Y., Dayhoff-Brannigan, M., Diny, N.L., Zhao, M., He, G., Sing, C.N., Metz, K.A., Stolp, Z.D., Aouacheria, A., Cheng, W.C., Hardwick, J.M., and Teng, X., Whi2 is a conserved negative regulator of TORC1 in response to low amino acids.PLoS Genet, 2018. 14(8): p. e1007592.

6.Offley, S.R. and Schmidt, M.C., Protein phosphatases of Saccharomyces cerevisiae.Curr Genet, 2019. 65(1): p. 41-55.

7.Kamenski, T., Heilmeier, S., Meinhart, A., and Cramer, P., Structure and mechanism of RNA polymerase II CTD phosphatases.Mol Cell,2004. 15(3): p. 399-407.

8.Puzanov, G.A. and Senchenko, V.N., [SCP Phosphatases and Oncogenesis].Mol Biol(Mosk), 2021. 55(4): p. 531-42.

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