Mol Cell | 张静团队发现缺氧特异性的转录因子相分离促进肿瘤转移

缺氧作为实体肿瘤的重要特征，可引发细胞信号通路的异常激活，进而推动肿瘤的恶化与转移进程。在肿瘤的发展过程中，由缺氧所诱导的信号转导异常如何在其恶化及转移过程中发挥作用，长期以来一直是生物医学领域亟待解决的重要科学问题。其中，缺氧诱导的基因转录是肿瘤细胞适应缺氧微环境的核心环节。目前，靶向缺氧诱导因子（HIF）的药物已在临床肿瘤治疗中得以应用。α-酮戊二酸（α-KG）依赖性双加氧酶蛋白家族，包括含JmjC结构域的组蛋白去甲基化酶（KDMs）、脯氨酰羟化酶 1（EglN2）以及DNA羟化酶ten-eleven 易位蛋白（TETs），可通过改变染色质甲基化修饰水平对缺氧诱导的基因转录过程进行调控。值得关注的是，染色质通过逐级折叠与压缩形成复杂的三维结构，而染色质三维结构的动态变化在基因转录调控中起着重要作用。例如，染色质三维结构决定了超级增强子的分布模式，而超级增强子驱动的促癌基因转录则决定了肿瘤细胞的生物学特性。然而，实体肿瘤中异常染色质三维结构的形成机制及其调控过程，至今仍是尚未解决的关键前沿科学难题。阐明肿瘤细胞染色质三维结构如何动态感知氧气浓度的变化，以及这一过程如何调控缺氧诱导的基因转录，将为解决这一科学问题提供重要的理论依据。

液-液相分离是指蛋白质与核酸分子通过多价弱相互作用形成具有液态特性的无膜细胞器。它具有高度动态可逆性，能够对环境变化做出迅速响应。具备相分离能力的蛋白质通常含有内在无序区域（IDR），这些IDR在相分离凝聚物的形成过程中发挥着关键作用。相分离是理解染色质三维结构调控机制的新模型。利用相分离机制干预异常相变过程，为肿瘤靶向治疗开辟了新的途径。然而，由于IDR在机体整个蛋白质组中广泛分布，使得肿瘤特异性相分离的精准鉴定面临巨大挑战。

2025年4月3日，武汉大学医学研究院 / 免疫与代谢前沿科学中心 / 中南医院泌尿外科张静教授课题组在Molecular Cell期刊上发表了题为Hypoxia-induced phase separation of ZHX2 alters chromatin looping to drive cancer metastasis的研究论文。该研究揭示了由ZHX2的IDR介导的缺氧特异性相分离，可作为招募染色质结构蛋白 CTCF 以及转录共激活因子（如 MED1 和 BRD4）的支架，通过重塑染色质环，驱动癌基因转录，最终促进肿瘤转移的分子机制。

研究人员早期发现了一种新型缺氧诱导转录因子ZHX2，它能够不依赖HIF调控缺氧诱导的基因转录，进而促进肿瘤生长与转移【1】。然而，ZHX2在缺氧环境中的分子互作网络以及转录调控机制仍不清楚。本研究发现，转录因子ZHX2可通过其富含脯氨酸的IDR发生缺氧特异性相分离。该相分离与转录活跃标记物H3K27ac、MED1、BRD4、RNA Pol II-S5P以及p300存在显著的共定位现象，能够激活一类缺氧诱导的基因表达，且这类基因大多富集于肿瘤转移相关的基因集。在机制方面，研究揭示了ZHX2相分离能够增强其第625位和第628位丝氨酸残基的磷酸化修饰，进而招募 CTCF，重塑染色质环，激活癌基因转录，推动肿瘤转移。实验表明，破坏ZHX2相分离或抑制ZHX2磷酸化均可显著抑制肿瘤细胞的转移能力。

综上所述，本研究鉴定出一种与肿瘤病理相关且独立于HIF的缺氧特异性转录因子相分离，将ZHX2相分离的生物物理特性与其在肿瘤转移中的病理功能紧密联系起来，提供了由ZHX2-CTCF信号轴调控的氧气敏感性染色质图谱。该研究为异常染色质结构导致的癌基因激活提供了重要的机制解释，为靶向 ZHX2的肿瘤治疗策略奠定了坚实的理论基础。

武汉大学医学研究院博士研究生高川、高昂与硕士研究生江钰龙为本论文的共同第一作者，张静教授为通讯作者。本研究得到了临港实验室朱光亚研究员、武汉大学中南医院胡汉昆教授和江苏省人民医院药学部房文通教授的大力支持与帮助。

缺氧诱导的ZHX2相分离促进肿瘤转移的模式图

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.03.009

制版人： 十一

参考文献

1. Zhang, J., Wu, T., Simon, J., Takada, M., Saito, R., Fan, C., Liu, X.D., Jonasch, E., Xie, L., Chen, X., et al. (2018). VHL substrate transcription factor ZHX2 as an oncogenic driver in clear cell renal cell carcinoma.Science361, 290-295. 10.1126/science.aap8411.

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