Science丨雷光华/曾超/谢岑/魏捷团队十年磨一剑，发现靶向肠-关节轴有望治疗骨关节炎

2025年4月4日，中南大学湘雅医院骨科/老年骨关节疾病防治教育部重点实验室/国家老年疾病临床医学研究中心雷光华/曾超/魏捷教授团队与中国科学院上海药物研究所谢岑研究员团队合作，在Science以“Research Article”形式在线发表题为

Osteoarthritis treatment via the GLP-1–mediated gut-joint axis targets intestinal FXR signaling

全球有超过5亿OA患者，疾病负担沉重，尚无安全有效可延缓病情进展药物，亟需探明OA发病机制与干预靶点，并据此开发治疗药物。OA的特点是关节局部发病，既往一直认为局部因素（如机械磨损）是OA的最主要病因，而系统因素（如全身代谢）在OA中的作用一直不清楚。

基于此，雷光华/曾超/魏捷教授团队与谢岑研究员团队合作开展了深入研究：1、基于自主建立的自然人群队列“湘雅骨关节炎研究”（Cohort Profile: The Xiangya Osteoarthritis (XO) Study. Int J Epidemiol. 2024;53(6):dyae156）发现血液甘氨熊去氧胆酸（glycoursodeoxycholic acid, GUDCA）水平与OA及其严重程度呈显著负相关，该发现在另一项自主建立的独立人群队列（湘雅步行研究/Xiangya Step Study）中得到验证。2、动物实验证实GUDCA可通过选择性抑制肠道法尼醇X受体（farnesoid X receptor, FXR）延缓小鼠OA病情进展；敲除小鼠肠道干细胞Fxr可促进其增殖，从而增加其分化成的L细胞数量，进而促进胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide 1, GLP-1）的产生，最终升高血清GLP-1水平。3、进一步发现OA患者血液GLP-1水平降低，且血液与滑液GLP-1水平正相关；关节腔注射GLP-1受体抑制剂可阻断GUDCA对OA小鼠的治疗作用，关节腔注射GLP-1受体激动剂可延缓OA小鼠病情进展；真实世界研究进一步验证了使用GLP-1受体激动剂与OA患者病情进展风险下降显著相关。4、为探索GUDCA发生变化的原因，宏基因组测序发现自然人群队列中OA患者肠道鲍氏梭菌（Clostridium bolteae, C. bolteae）相对丰度降低，多组学研究显示C. bolteae相对丰度与血液GUDCA水平正相关；补充C. bolteae升高GUDCA前体-熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid, UDCA）和GLP-1水平并延缓OA小鼠病情进展。5、为进一步探索临床转化前景，发现安全性良好的已上市药物UDCA可抑制肠道FXR活性、增加L细胞数量、促进GLP-1分泌、延缓小鼠OA病情进展；真实世界研究验证了口服UDCA与OA患者病情进展风险下降显著相关，有望老药新用治疗OA。

雷光华教授带领团队，从人群出发，再到细胞、类器官和动物，最后回到人群，十年磨一剑，系统揭示了“C. bolteae–GUDCA–肠道FXR–GLP-1–关节软骨轴”在OA中发挥重要作用，阐明了抑制肠道FXR通过影响干细胞命运促进GLP-1分泌的新机制，而安全性良好的已上市药物UDCA有望通过抑制肠道FXR治疗OA（图1）。

图1 “肠道细菌–胆汁酸–肠道FXR–GLP-1–关节软骨轴”为OA提供了潜在治疗靶点

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原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adt0548

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