ACC.25重磅 | 登顶NEJM！Sotatercept 3期ZENITH试验因疗效显著提前终止，为PAH患者带来福音！

当地时间3月29日至31日，第74届美国心脏病学会科学年会（ACC.25）在美国芝加哥盛大召开。在本届年会上，ZENITH 3期试验（在肺动脉高压[PAH]高危患者中评估Sotatercept的有效性和安全性）结果发布。研究结果显示，在接受最大耐受剂量背景治疗的高危PAH成人患者中，与安慰剂相比，使用Sotatercept治疗可降低全因死亡、肺移植或因PAH恶化住院（≥24小时）复合终点事件的发生风险。该研究结果同步发表于《新英格兰医学杂志》。

研究简介

既往研究证实，Sotatercept可改善世界卫生组织功能分级（WHO FC）为II级或III级肺动脉高压（PAH）患者的运动能力，并延缓临床恶化时间。然而，在死亡风险较高的晚期PAH患者中，加用Sotatercept的效果尚不明确。

ZENITH试验是一项关键的3期、多中心、双盲、安慰剂对照试验，评估Sotatercept与安慰剂在最大耐受背景PAH治疗下在高死亡风险的WHO FC III或IV级PAH成人患者中的疗效。

在这项3期临床试验中，随机分配患有PAH（WHO FC III级或IV级）且1年死亡风险较高（REVEAL Lite 2风险评分≥9）的患者（这些患者正在接受最大耐受剂量的PAH背景治疗），分别加用Sotatercept（起始剂量为0.3 mg/kg，逐步递增至目标剂量0.7 mg/kg）或安慰剂治疗，每3周一次。

主要终点为全因死亡、肺移植或因PAH恶化住院（≥24小时）的复合终点，采用首次事件发生时间分析进行评估。次要终点包括总生存期、无移植生存期及其他多项指标。

图1 研究设计流程

图2 患者管理及随访

研究结果

该试验纳入了172名患者，（Sotatercept组和安慰剂组各86例），平均年龄54.4±14.3岁，87%为白人，77%为女性。124名患者（72.1%）接受三联疗法，48名患者（27.9%）接受双联疗法；102名患者（59.3%）接受前列环素输注治疗。此外，Sotatercept组25.6%和安慰剂组30.2%的患者患有结缔组织病相关PAH。两组的人口学和基线特征相似。

在Sotatercept组中，15例患者（17.4%）发生主要终点事件，而在安慰剂组中为47例患者（54.7%）（HR 0.24；95%CI 0.13-0.43；P＜0.001）。其中，Sotatercept组有7例患者发生全因死亡（8.1%），安慰剂组有13例（15.1%）；Sotatercept组有1例患者接受肺移植（1.2%），安慰剂组有6例（7.0%）；Sotatercept组有8例患者因PAH住院（9.0%），安慰剂组有43例（50.0%）。个别患者可能经历一个或多个主要终点事件。

图3 主要终点

图4 发生主要终点事件的患者数量

Sotatercept的安全性特征与既往研究基本一致。在ZENITH试验中，没有患者因不良事件中止Sotatercept治疗。治疗相关的不良事件（TEAEs）在Sotatercept组中发生率为65.1%，安慰剂组为32.6%；严重TEAEs分别为3.5%和2.3%。出血事件在Sotatercept组中发生率为62.8%，安慰剂组为34.9%（主要为非严重的鼻出血和牙龈出血）。大出血事件的风险差异为1.1%（5.8% vs 4.7%），两组相似。Sotatercept组有5例（5.8%）患者因不良事件死亡，安慰剂组有12例（14.0%）。Sotatercept组比安慰剂组更常见的不良事件包括皮肤毛细血管扩张（25.6% vs 3.5%）、血红蛋白升高（12.8% vs 1.2%）和血小板减少（14.0% vs 8.1%）。

图5 安全性

研究结论

在接受最大耐受剂量背景治疗的高风险PAH成人患者中，与安慰剂相比，使用Sotatercept治疗可降低全因死亡、肺移植或因PAH恶化住院（≥24小时）复合终点的发生风险。

研究简介

该研究的主要研究者、巴黎萨克雷大学比塞特医院Marc Humbert博士表示：“ZENITH研究是首个以全因死亡、肺移植和因肺动脉高压住院等主要结局指标作为主要终点的PAH临床试验。Sotatercept对这些复合终点事件产生了显著且具有临床意义的影响，结合临床开发项目中不断积累的证据，这些数据支持Sotatercept在改变广泛PAH患者治疗实践中的潜力。ZENITH研究结果表明，与安慰剂相比，接受Sotatercept治疗的患者在全因死亡、肺移植和因PAH相关住院的复合终点风险上降低了76%，且在治疗早期就观察到改善，并在整个研究期间持续获益。”

企业研究实验室全球临床开发高级副总裁兼首席医疗官Eliav Barr博士表示。“这些结果使ZENITH研究成为首个因疗效显著而提前终止的PAH临床试验，标志着临床研究的重要里程碑，为PAH患者群体带来了希望。”在这项因主要终点疗效显著而提前终止的试验中，关键次要终点——总生存期未达到中期分析所需的统计学显著性阈值（P<0.0021）（HR 0.42 [95% CI 0.17-1.07]；P=0.0313）。随后的次要终点在Sotatercept组中显示出数值上的改善，但由于预先设定的分层测试策略，未进行正式测试。

ZENITH研究是Sotatercept在成人PAH患者中显示疗效的第二项3期临床研究。第一项是此前在ACC.23上报告的3期STELLAR试验。基于STELLAR试验的结果，Sotatercept目前已在40多个国家获批。2025年1月，评估Sotatercept在新诊断的PAH FC II或III级且疾病进展中高风险患者中作为背景PAH治疗补充的III期HYPERION研究提前终止，并直接进入最终分析。提前终止HYPERION研究并让患者通过SOTERIA开放标签扩展研究接受Sotatercept的决定，是基于ZENITH试验中期分析的积极结果以及对Sotatercept临床项目迄今为止数据的整体审查。HYPERION研究结果将于今年晚些时候公布，并在未来的医学会议上报告。

信源：

1.ACC官网

2.Humbert M, McLaughlin VV, Badesch DB, Ghofrani HA, Gibbs JSR, Gomberg-Maitland M, Preston IR, Souza R, Waxman AB, Moles VM, Savale L, Vizza CD, Rosenkranz S, Shi Y, Miller B, Mackenzie HS, Kim SS, Loureiro MJ, Patel MJ, Koglin J, Cornell AG, Hoeper MM; ZENITH Trial Investigators. Sotatercept in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension at High Risk for Death. N Engl J Med. 2025 Mar 31. doi: 10.1056/NEJMoa2415160. Epub ahead of print. PMID: 40167274.

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