Immunity | 罕见B细胞如何被激活？HIV疫苗设计的新突破

撰文 | Qi

在疫苗研发中，诱导中和抗体是预防病毒感染的关键。然而，某些能够产生广谱中和抗体的B细胞前体在人体内极为罕见，频率甚至低于五千万分之一。这类罕见B细胞虽然稀少，但因其独特的病原体识别能力，在免疫保护中扮演着重要角色。如何通过疫苗设计有效激活和扩增这些罕见B细胞，一直是免疫学和疫苗学领域的重大挑战。近年来，靶向生殖系（germline-targeting）的疫苗设计策略崭露头角。该方法通过设计能够特异性结合罕见B细胞前体的免疫原，克服其天然稀有性，从而激活并扩增这些细胞【1-4】。HIV疫苗研发是这一策略的主要应用场景之一，因为HIV病毒的高度变异性使得传统疫苗难以诱导广谱中和抗体。

2025年3月31日，来自美国拉霍亚免疫学研究所的Shane Crotty团队等在Immunity杂志上合作发表了文章Diverse priming outcomes under conditions of very rare precursor B cells，他们通过非人灵长类动物模型，系统比较了不同佐剂和抗原递送策略对罕见B细胞前体（BG18样）的激活效果，发现缓释递送（Escalating Dose, ED）结合皂苷佐剂（SMNP）能显著增强罕见B细胞的招募和扩增，而传统的一针注射（bolus）效果较差。此外，还证明了抗体反馈（antibody feedback）机制对加强免疫反应的调控作用。

该团队首先将36只恒河猴分为6组，分别采用不同的免疫策略：G1（缓释递送+皂苷佐剂）；G2（一针注射+皂苷佐剂）；G3（缓释递送+TLR9激动剂Amph-CpG）；G4（缓释递送+磷酸丝氨酸修饰抗原+皂苷佐剂）；G5（一针注射+磷酸丝氨酸修饰抗原pSer-alum+皂苷佐剂）；G6（一针注射+纳米铝佐剂pSer-nano-alum+皂苷佐剂）。 所有组别在第0周和第10周分别采取初免和加强免疫处理。通过流式细胞术分析淋巴结穿刺样本，他们发现G1在免疫后3周即观察到强烈的生发中心（GC）反应，抗原特异性B细胞（BGC）频率显著高于其他组，G2的GC反应延迟，直到第6周才达到峰值，而G6虽能诱导较强的GC反应，但未能有效激活目标BG18样B细胞，即缓释递送结合皂苷佐剂能显著增强GC反应。

单细胞BCR测序结果显示G1在免疫后3周即可检测到BG18样B细胞，而其他组几乎无信号，G2虽在加强免疫后能诱导BG18样记忆B细胞（Bmem），但其体细胞高频突变（SHM）较少，亲和力较低。G4和G6尽管GC反应强烈，但BG18样B细胞激活效果不佳，提示抗原递送方式对目标B细胞的选择性影响巨大，也就是仅ED + SMNP的组合才能有效激活罕见BG18样B细胞。有趣的是，该团队发现在初免后抗体水平较高的组（如G1），加强免疫后的B细胞扩增较弱，高抗体水平可能抑制记忆B细胞的再激活，而初免后抗体水平较低的组（如G2），加强免疫后B细胞扩增显著，但抗体亲和力较低，强调了抗体反馈机制对加强免疫反应的调控作用。

综上，这项工作探讨了不同佐剂和抗原递送策略对罕见B细胞前体（如BG18样B细胞）的激活效果，不仅为HIV疫苗设计提供了关键数据，也为其他需要激活罕见免疫细胞的疫苗（如通用流感疫苗、新冠变异株疫苗）提供了重要参考。未来研究可进一步探索如何平衡初免和加强免疫策略，以最大化罕见B细胞的激活和抗体质量。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.03.003

制版人：十一

参考文献

1. Steichen, J.M., Lin, Y.-C., Havenar-Daughton, C., Pecetta, S., Ozorowski, G., Willis, J.R., Toy, L., Sok, D., Liguori, A., Kratochvil, S., et al. (2019). A generalized HIV vaccine design strategy for priming of broadly neutralizing antibody responses.Science366, eaax4380. https://doi.org/10.1126/science.aax4380.

2. Burton, D.R. (2017). What Are the Most Powerful Immunogen Design Vaccine Strategies? Reverse Vaccinology 2.0 Shows Great Promise.Cold Spring Harb. Perspect. Biol.9, a030262. https://doi.org/10.1101/ cshperspect.a030262.

3. Sanders, R.W., and Moore, J.P. (2024). Progress on priming HIV-1 immunity.Science384, 738–739. https://doi.org/10.1126/science.adp3459.

4. Haynes, B.F., Burton, D.R., and Mascola, J.R. (2019). Multiple roles for HIV broadly neutralizing antibodies.Sci. Transl. Med.11, eaaz2686. https:// doi.org/10.1126/scitranslmed.aaz2686.

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