追问｜科学家如何发现或能治疗自闭症的新药物分子？

·“真实世界是更复杂的，与生理和病理越相关也就越复杂，但也越难研究，越不容易去拆解其中的逻辑关系。我们希望建立相对简单的研究体系，把清晰的因果关系确定下来”。

自闭症谱系障碍（ASD，简称“自闭症”）、阿尔茨海默病（AD，简称“老年痴呆”）等与大脑相关的行为和认知疾病涉及复杂的病理过程，人们对它们的理解尚且有限，也缺少行之有效的治疗手段。随着这类疾病发病率的上升，科学家们正在病理研究和药物研发上做出更多探索。

在很多这类脑部疾病中都能观察到神经炎症的现象，如同“发烧”一般，它既是免疫系统对疾病的抵抗，其失控也可能对正常功能造成损害。2025年3月25日，清华大学药学院丁胜教授团队在《免疫》（Immunity）杂志上发表了一项研究，证明MEF2C（肌细胞特异性增强因子2C）基因是调控神经系统中的免疫细胞——小胶质细胞功能的关键，并发现了一种新的可能对自闭症有治疗效果的药物分子。

MEF2C是一种与DNA结合的转录因子，能够调控基因转录并影响功能。通过人工诱导干细胞分化技术，研究者们构造了缺少MEF2C的人小胶质细胞，并发现它们在刺激下表现出过度激活的状态，这是神经炎症中常见的现象。

通过在这些细胞上进行试验，研究人员从2400多种化合物中筛选出一种药物小分子BMS265246，它能够修复这些有缺陷的小胶质细胞，平息神经炎症。研究发现，这个分子作用于一种叫作CDK2的蛋白激酶，最终实现了对小胶质细胞的调控。研究团队将该药物分子给人工培育的MEF2C缺陷小鼠使用，缓解了这些小鼠的自闭症症状。

科学家们已经发现了大量与神经疾病相关的基因。据了解，仅仅是与自闭症患者中可能与小胶质细胞异常相关的基因就多达十余种。该研究为何在这么多基因位点中“锁定”MEF2C，又是如何发现相关机制和药物分子的？这种分子有可能成为治疗自闭症的药物吗？为何我们发现了这么多相关基因，这些疾病还是很难治疗？为了回答这些问题，澎湃科技采访了该研究的通讯作者、清华大学药学院创院院长、全球健康药物研发中心主任丁胜教授。

【对话】

寻找疾病与基因的强因果关系

澎湃科技：我们知道阿尔茨海默病等神经退行性疾病涉及淀粉样蛋白、tau蛋白异常等多种病理机制，而自闭症的成因更为复杂。为什么该研究选择小胶质细胞作为切入点？

丁胜（研究通讯作者、清华大学药学院创院院长，全球健康药物研发中心主任）：这种选择首先与科学认知的变化有关。以前通常认为，大脑的疾病是神经元细胞的问题，免疫细胞是支持性的，在疾病的发生中起的主要是辅助作用。近5-10年间，人们发现这些细胞在维护大脑健康上实际上发挥了主要作用，甚至可能是疾病的起因。所以有越来越多的团队去关注大脑中的免疫细胞，包括我们。

从证据的角度，我们发现在神经疾病的患者中、在动物模型中，都出现了神经炎症的现象，它们的免疫系统是过度激活的。所以大家就会猜测，到底是大脑中什么东西出现了问题才会导致这个现象？那就应该是免疫细胞。这些细胞总共就几种，逐一去看就行了。我们最终猜测小胶质细胞的基因突变与神经炎症乃至疾病发生有关。

澎湃科技：MEF2C参与心脏、肌肉形成和血管发育，它的突变可能导致精神障碍、癫痫、自闭症行为等问题。在这么多基因位点中，本研究为什么选择了它？能否介绍一下科学家一般是如何在众多基因靶点中选择研究对象的？

丁胜：有很多与疾病关联的基因和可能的机制，直接去研究是不容易的。如果要精准回答小胶质细胞跟人类疾病到底是什么机制关系，就要选择一个单一变量的场景，选择强因果关系的路径去研究它，这样的话结论就有确定性。

很多在疾病中发现的基因变化都是与疾病发生“相关”，但不是原因。比如大家熟悉的老年痴呆的基因突变APOE4，它会增加4倍的患病风险，但有了它不是一定会得病。而乳腺癌中的BRCA1突变则一定会导致患病，这就是因果上的强相关。我们希望研究类似后者的一个基因，单单是它的变化就能导致疾病。

MEF2C就是这样一个基因，它的突变一定会导致自闭症行为。而且，这个证据是先在患者身上发现的，这也是我们选择它的原因之一，因为我们主要关注人类的健康和疾病。如果仅仅在小鼠中观察到MEF2C与免疫失控和自闭症之间的关系，在人身上没有，那研究就白做了。

基于效果的药物筛选和机制探索

澎湃科技：能否介绍一下人类身上的MEF2C突变？

丁胜：基因突变有很多种，但导致的结果大致可以分为三种，一种是没有变化，跟正常的基因功能没区别。其实我们每个人的基因序列都不完全一样，但并没有都导致疾病等问题。另一种就是功能的缺失，比如说产生的变异蛋白质没有功能。第三种则是出现了新的功能。

在自闭症患者中间，MEF2C突变的后果是该因子功能的缺失，在老年痴呆症患者中则表现为表达的量的降低，功能也减弱了。

澎湃科技：研究通过人工诱导的多能干细胞构造了有MEF2C缺陷的小胶质细胞，观察它们的炎症反应，再筛选能够抑制这些反应的化合物。能否介绍一下这种技术？小胶质细胞在正常环境中与神经元细胞关系密切，单一类器官的实验会不会有所局限？

丁胜：要研究这些有基因缺陷的小胶质细胞，最简单的做法是从患者的脑里提取，但这样的患者没有那么多，很多人也可能不同意，是很难实现的。而且做这个研究需要大量的细胞，要做药物筛选，还要做机制验证，这时候多能干细胞技术就是很好的选择。

经过人工诱导，多能干细胞能够定向分化成体内各种组织器官的各种细胞。通过基因编辑技术，我们能够在多能干细胞中复现与MEF2C突变的患者一模一样的突变，再通过诱导将它们变成小胶质细胞，理论上我们就能得到无限的细胞以供研究。

当然，单单是小胶质细胞的模型肯定和与神经元等细胞共培养乃至在人脑中的表现不可能一样，因为环境是不完全相同的。但是，细胞本质的功能还是一样的。这还要回到研究策略的问题。真实世界是更复杂的，与生理和病理越相关也就越复杂，但也越难研究，越不容易去拆解其中的逻辑关系。我们希望建立相对简单的研究体系，把清晰的因果关系确定下来。

澎湃科技：能否大致介绍一下BMS265246是怎么被筛选出来的？发现之前还不知道它是一种CDK2（周期蛋白依赖性激酶2）抑制剂是吗？

丁胜：我们先从有疾病突变的小胶质细胞入手，去观察它们和正常细胞之间的差异。小胶质细胞能够感受到神经炎症信号并被激活，其中一个重要表现就是它的线粒体会产生活性氧等生化反应。有了这个可以测量的差异，我们就尝试将不同的小分子药物加到这些细胞中，看看哪种药物能够逆转细胞过度激活的状态，让它们回归正常。

我们事先不知道这个化合物是如何发挥作用的，只知道要达到什么效果，这就是基于表型的药物筛选。在找到药物分子之后，通过进一步的鉴定，我们发现这种小分子化合物作用于CDK2，它是调控细胞分裂的一个重要蛋白质。

这是一个出乎意料的结果，之前没有人会往这个靶点上去想。因为小胶质细胞的炎症反应是很快速的，其中没有细胞分裂发生。我们通过一系列手段，最终发现了一条新的机制，其中MEF2C调控一种叫作p21的蛋白，它的减少会导致CDK2的活跃，进而减少另一种RB蛋白，最终释放NF-κB信号通路，导致神经炎症爆发。

治疗的阻碍：对神经疾病认知不足

澎湃科技：研究随后在有MEF2C缺陷的小鼠身上验证了这种药物分子的疗效。除了自闭症行为之外，敲除MEF2C基因的小鼠还有别的症状吗？这种分子是否仅对自闭症有效？

丁胜：MEF2C突变导致的最直接的疾病表型就是自闭症行为，包括回避社交、刻板行为和认知障碍等表现。在这些小鼠身上没有观察到如阿尔茨海默病等疾病中出现的大脑蛋白质异常累积等症状。

当然，自闭症下面包含很多症状，包括神经炎症在内，而这些症状中有很多被其它一些疾病所共有。比如MEF2C蛋白的活性变化在阿尔茨海默病等疾病中也能观察到。如果我们把这些症状的描述拓宽，比如小胶质细胞过度激活，它涉及的疾病会更多。

在以后的研究中，我们可以构造有阿尔茨海默病的小鼠，看看这种分子是否有用，这就是科学研究的基本方式：先揭示一个简单的道理，再到更广泛的场景下进一步研究，不断拓宽认知与应用场景。

澎湃科技：这种药物分子有毒副作用吗？距离成药还有多远？

丁胜：在我们有限的观察下还没有看到它的毒副作用，如果做药的话需要进一步探索。

这个小分子化合物揭开了一个新的机制，在我们的实验设计中的效果是非常明显的。它完全有可能走向临床，但开发一款药比上游的基础科学认知还要复杂很多。不光要考虑作用靶点和机制，还要考虑能否被人体吸收、活性怎么样、有没有毒副作用等问题。几十个因素综合下来，才有可能成为一款合适的药物，其中需要大量时间和资金的投入。

澎湃科技：我们已经发现不少与神经疾病相关的基因和机制，为什么还是治不了？

丁胜：这是个好问题，我觉得本质还在于我们的认知不够。如果认知完整，其实就能找到答案了。因此，每一次新认知的揭示都提供了一次新的机会。

这个研究揭示的认知是不是完美了？我觉得大概不会是，但也是重要的一步。人类对未知的探索就是这样，就像盲人摸象，不断摸索，直到摸全了，才有可能真正描述它。面对像神经疾病这样复杂的疾病，如果我们发现几十个基因都与发病有关，难以入手，不妨先从单基因的研究开始。

当然，疾病的复杂性会对传统治疗手段产生限制。比如说，我们发现几十种原因共同发生导致了疾病，其中每一个原因都不是决定性的，那就不可能针对某个原因去开发药物，肯定是无效的。这时候该怎么办？

我们可以尝试一些别的治疗思路。比如说可以通过效果而非机制去开发药物。以干细胞疗法为例，未来或许可以直接制备出正常的神经细胞，把患者的细胞给替换掉，这样就不用一个个解决病因了。

但是，当不掌握精密细节时，这些方法的效率和可控性是比较低的。回过头来，还是需要进一步提升我们对疾病的认识。