略全！Claudin 18.2药物进展！

靶点简介

上皮和内皮组织细胞之间的紧密连接非常重要，要是中间有个缝儿，那岂不是会“漏水”！

Claudin是一个蛋白家族，总共有二十多个成员，它们对细胞间的紧密连接，及结构的完整可以发挥至关重要的作用。

该家族是一个四跨膜蛋白，胞外有两个环，蛋白分子量为20-34kDa。结构域包括N端的短细胞质段、四个跨膜结构域，两个细胞外环和C端的胞质尾部。

Claudin家族成员可通过单个细胞内的跨膜结构域（顺式相互作用）和相邻细胞之间的反式相互作用及与Occludin家族成员相互作用，从而构建强大而紧密的细胞间连接。

CLDN18.2是CLDN18的两种亚型之一，在正常胃粘膜的紧密连接处，不暴露在细胞表面；然而，健康粘膜的恶性转化可导致其异位表达。

因此，理论上由于CLDN18.2在健康细胞表面不暴漏，靶向CLDN18.2 的药物具有有限的脱靶效应。

在肿瘤疾病中，Claudin18.2 在约70%的胃癌和60%的胰腺癌中高表达，使其成为良好的靶点。

靶向Claudin18.2的抗体

Zolbetuximab，（IMAB362/Claudiximab)是由安斯泰来开发的一种IgG1单抗，通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）杀伤肿瘤细胞。

目前，该药物已经被EMA和FDA批准上市。

Osemitamab（TST001），是由鼠源的抗体进行人源化而来的IgG1抗CLDN18.2单克隆抗体。

Osemitamab通过和Zolbetuximab类似的ADCC和CDC发挥肿瘤杀伤作用，但优化了抗体的Fc段设计，其Fc区的岩藻糖含量较低，从而增强了Fc与FcgRIIIa的结合亲和力以及ADCC活性。

目前该项目正处于临床I/IIa期阶段。

其它抗体的候选管线还包括：FG-M108/M108、ASKB589等等，不再一一赘述。

TCE药物

Givastomig（TJ033721、ABL111、TJ-CD4B），是一种结合 CLDN18.2 和T细胞4-1BB的TCE。

除了Givastomig外，PM1032另一种CLDN18.2/4-1BB的TCE，目前正在进行I期临床试验。

除利用4-1BB作为T细胞的共刺激靶点外，其他TCE将肿瘤细胞上的抗原与T细胞的CD3抗原结合，从而激活T细胞对Claudin18.2靶点细胞的杀伤。采用这种机制设计的药物包括：IBI389、QLS31905等。

Claudin18.2 ADC

AZD0901/CMG901，是阿斯利康开发的抗CLDN18.2 ADC（通过BD获得），除ADCC和CDC作用外，它还通过偶联的细胞毒性药物发挥杀伤活性。

LM-302/TPX-4589/BMS-986476是另外的一种靶向CLDN18.2阳性细胞的ADC，使用与AZD0901相同的细胞毒性有效载荷（MMAE），具有相似的活性 。

Claudin18.2 CAR-T

CAR-T产品进展最快的是科技生物的CT041，其它CAR-T管线目前的进展速度不一。

CT041(Satricabtagene Autoleucel)是科济生物的一种抗CLDN18.2 CAR-T产品，目前正在研究中用于治疗CLDN18.2阳性消化系统癌症，包括胃癌。