Nature | 糖萼失调：衰老与神经退行性疾病中诱导血脑屏障破坏的新机制

撰文 | 阿童木

血脑屏障（BBB）是大脑与血液之间的选择性屏障，通过调控物质交换维持大脑内环境的稳态及神经功能的正常运行。BBB维持的核心机制依赖于脑内皮细胞的特殊结构——紧密连接蛋白（如claudin家族）限制分子跨膜扩散，ZO-1等衔接蛋白辅助维持其结构完整性，特定转运蛋白（如GLUT1和P-糖蛋白）负责物质的主动运输【1】。这种屏障通过物理阻隔、选择性转运和代谢调节，既能阻断神经毒性物质和病原体，也能保障葡萄糖等必需营养的供应。

近年来，脑内皮细胞表面的糖萼层（glycocalyx）因其在BBB功能中的潜在作用受到关注【2】。糖萼层由糖蛋白（如syndecan等蛋白聚糖）和糖脂构成，覆盖于血管内皮细胞内腔表面（见图1）。作为血流与内皮细胞的界面，它参与剪切力缓冲、信号转导、分子粘附和跨膜运输等过程。例如，糖萼中的肝素硫酸可调节炎症反应和血管通透性。然而，其分子组成及功能机制尚未完全阐明。

图1 BBB和脑内皮糖萼层示意图

此外，BBB功能障碍是衰老及神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和帕金森病）病理过程中重要的特征之一，表现为血管渗漏增加，导致神经毒性物质和炎症因子（如IL-1β）进入大脑，加剧神经损伤【3】。肝素硫酸减少与屏障完整性下降相关，并可能通过破坏紧密连接或增强炎症反应加重病理。然而，糖萼层是否会随着衰老发生退化，及其在这些过程中的具体作用仍需进一步研究。

近日，斯坦福大学Tony Wyss-Coray和Carolyn R. Bertozzi（2022年诺贝尔化学奖得主）等实验室在

Nature

Glycocalyx dysregulation impairs blood–brain barrier in ageing and disease

作者首先利用硝酸镧染色的透射电子显微镜成像和RNA测序技术，分析了衰老小鼠脑内皮糖萼层的结构和基因表达变化。结果显示，衰老过程中糖萼层厚度和覆盖率减少，糖基化相关基因表达失调：肝素硫酸代谢基因上调，黏蛋白型O-糖基合成基因（如C1GALT1和B3GNT3）下调。荧光成像和流式细胞术证实，细胞表面糖基化模式改变，透明质酸和肝素硫酸增加，黏蛋白域糖蛋白减少。这些变化与转录调控相关，并与血脑屏障功能下降一致。之前研究中从未发现衰老过程中黏蛋白型O-糖基化的减少趋势，这提示糖萼层在衰老中发生显著结构与成分变化，潜在影响了大脑功能。

黏蛋白型O-糖基化是一种重要的翻译后修饰，通过α-N-乙酰半乳糖胺（α-GalNAc）与丝氨酸或苏氨酸残基结合，形成黏蛋白域糖蛋白，是糖萼层的重要组分【4】。研究发现，衰老过程中黏蛋白型O-糖基化标记物减少，主要是由于O-糖基化合成酶（如C1GALT1和B3GNT3）表达下调，而非支架蛋白的丢失。这一现象也在阿尔茨海默病和亨廷顿病患者中观察到，提示其可能是神经退行性疾病中血脑屏障障碍的共性机制。

为明确黏蛋白型O-糖基化减少对BBB的影响，作者通过脑内皮细胞特异性腺相关病毒（AAV）敲低C1galt1基因（黏蛋白型O-糖基合成酶编码基因）的表达，或用StcE酶切除黏蛋白域糖蛋白。结果显示，C1galt1敲低或黏蛋白降解后，紧密连接蛋白（如CLDN5）表达下降，血脑屏障渗漏增加，严重时诱发脑出血。此外，StcE处理降低了抗氧化应激基因的表达，导致活性氧（ROS）水平升高，进一步降低了紧密连接蛋白的表达。表明黏蛋白型O-糖基化减少通过破坏内皮细胞稳态和紧密连接，导致屏障功能障碍。

研究还通过AAV过表达C1GALT1和B3GNT3，发现老年小鼠脑内皮细胞中黏蛋白型O-糖基化水平上升，BBB渗漏减少，恢复至年轻小鼠的水平。AAV-B3GNT3处理还显著提高了小鼠的空间记忆和学习能力。单细胞RNA测序表明，此干预逆转衰老相关基因表达，促进神经稳态和神经发生，降低胶质细胞激活及小胶质细胞CD68表达，提示B3GNT3过表达可修复大脑功能并改善认知。

综上，本研究揭示了糖萼层失调，特别是黏蛋白域糖蛋白异常，在衰老和神经退行性疾病中损害血脑屏障，导致渗漏甚至脑出血。研究发现，通过恢复核心1型O-糖基化，可显著改善血脑屏障功能，减轻神经炎症和认知缺陷。这一发现表明糖萼失调是血脑屏障功能障碍的关键机制，这也为衰老相关疾病的干预提供了新视角。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-08589-9

制版人： 十一

参考文献

1. Chow, B. W. & Gu, C. The molecular constituents of the blood–brain barrier.Trends Neurosci.38, 598–608 (2015).

2. Kutuzov, N., Flyvbjerg, H. & Lauritzen, M. Contributions of the glycocalyx, endothelium, and extravascular compartment to the blood–brain barrier.Proc. Natl Acad. Sci. USA115,E9429–E9438 (2018).

3. Sweeney, M. D., Sagare, A. P. & Zlokovic, B. V. Blood–brain barrier breakdown in Alzheimer disease and other neurodegenerative disorders.Nat. Rev. Neurol.14, 133–150 (2018).

4. Tran, D. T. & Ten Hagen, K. G. Mucin-type O-glycosylation during development.J. Biol. Chem.288, 6921–6929 (2013).

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