谁在用“特殊”掩盖真正的“孤独”？｜世界关爱孤独症日

过去三十年间，孤独症谱系障碍（ASD）

的报告患病率激增逾20倍。

在第28个世界孤独症关爱日来临之际，这组数据值得引起关注[1]。这一显著变化背后，究竟反映了疾病本身的流行趋势，还是诊断实践的演变？

当我们将孤独症表型拆解为维度化的“孤独特质”，并在各类精神疾病或神经发育障碍中都能辨识出类似症状时，这是否模糊了个体与典型人群间的界限？

第五版精神疾病诊断与统计手册（DSM-5）提出了新的诊断框架，虽然提高了包容性，却也导致了ASD诊断表现形式“过度多样化”。在追求诊断灵敏度的同时，我们是否过早地弱化了诊断阈值的重要性？

正是这样的背景下，国际孤独症研究学会理事、蒙特利尔大学医学院精神病学系教授Laurent Mottron与加拿大高等研究院（CIFAR）AI 计划主席、麦吉尔大学医学院生物医学工程系副教授Danilo Bzdok曾提出一套系统性改进方案[1]，试图在科学认知与临床实践之间寻找新的平衡点。

洛朗·莫特龙

Laurent Mottron

蒙特利尔大学精神病学系教授，国际孤独症研究学会理事

加拿大健康科学院院士。在孤独症谱系障碍的神经科学和认知研究领域享有盛誉，他首次发现孤独症患者在视觉和听觉领域的感知变化，对理解孤独症个体的认知机制和神经基础做出了重要贡献。此外，他一生推动基于孤独症优势的干预措施，并致力于减少对孤独症成人的歧视。

达尼洛·布佐克

Danilo Bzdok

麦吉尔大学生物医学工程系副教授，加拿大高等研究院（CIFAR）人工智能计划主席

拥有认知神经科学和机器学习统计两个博士学位。他的研究聚焦于利用大数据和生物信息学方法，探索人类大脑的组织结构、功能以及其在大脑疾病中的变化，致力于通过系统神经科学和机器学习技术，为精准医学的发展提供支持。

诊断标准演进的认知代价

孤独症的异质性已在多个层面获得广泛认可，不仅体现在第五版精神疾病诊断与统计手册（DSM-5）所采用的“谱系”概念，还反映在大脑成像和病因学研究中。

回顾诊断标准的演变历程，在前一版手册（DSM-4）中，“广泛性发育障碍（PDD）”总体类别的出现，就预示了孤独症诊断标准的变化倾向。例如，阿斯伯格综合征被认为是不伴随语言障碍的孤独症，而未另行规定的PDD则涵盖了各种亚组孤独症变体。

后来，考虑到评分者间信度欠佳且诊断结果不稳定，DSM-5对孤独症谱系障碍（ASD）重新定义，合并了PDD各亚型。这一调整寄希望于取消可靠性不足的PDD未分类类别，以提升分类诊断的特异性。

▷图1.孤独症患病率随时间的变化.来源：[1]

值得注意的是，DSM诊断标准的演变与ASD报告患病率在过去30年间增加20倍的现象息息相关，目前美国患病率已超过2%[1]。即便引入了标准化诊断工具和系统性观察评估，这一上升趋势也未能得到有效控制，反而可能在临床环境中被进一步强化。

究其原因，一方面可能是现有评估体系对其他儿童精神障碍的鉴别诊断研究不够详致，另一方面则是这套标准化流程可能给那些临床表现与典型症状不完全相符的患者带来了假阳性诊断。

当一个诊断分类试图囊括发育史、智力水平、并发症和严重程度等如此多方面时，其对干预方案和教育服务的指导价值将受到挑战。试想一位具有学术水平语言表达能力的成年患者，和一个伴有严重自我伤害行为的智力残疾综合征型孤独症儿童，这两类处处截然不同的患者，如何能够共享相似的干预策略？

处处截然不同的患者，

如何能够共享相似的干预策略？

除了临床应用外，也需要考虑其对研究的开展和诠释的重要意义。目前，我们对非综合征的ASD亚型的遗传学认知有限，且ASD各亚型之间存在多基因异质性，这提示我们需要更新研究目标和策略。

从2000年到2015年，即使考虑样本量和质量，孤独症相关的认知水平、脑电图和神经解剖学研究中观察到的效应量仍下降了80%（图2）。

▷图2.孤独症与对照样本之间组水平标准化均值差异随时间的变化.来源：[1]

这一趋势可能归因于几个方面：诊断阈值要求的降低导致更多边缘病例被纳入，当前诊断标准难以区分年龄、智力和严重程度的极端值，缺乏系统的鉴别诊断，以及未能遵循“经济原则”（即优先考虑最能解释当前症状组合的诊断）。这种研究设计本身导致的异质性，不仅模糊了孤独症的核心特征，还严重影响了研究结果的可重复性。

这种研究设计本身导致的异质性，

不仅模糊了孤独症的核心特征，

还严重影响了研究结果的可重复性。

值得关注的是，在文献中鉴别诊断研究的占比急剧下降，这与荟萃分析及系统综述的显著增加形成鲜明对比（1‰ vs 3%，2019年数据）。

目前的孤独症研究主要集中在诊断后的表型验证，而非病因机制的基础探索。这导致大多数科学认知来自于对日益异质化、越发不典型人群的研究，且较少质疑病例判定的准确性。

从社会学角度看，我们正处于着一个特殊时期：一方面，传统的临床神经科学研究中严格的纳入和排除标准，正在被重新审视；另一方面，基于数千名受试者规模的总体性和前瞻性队列，日益得到重视。

这种研究范式的转变虽有其必要性，但也使得在这些高度异质性的队列中开展的孤独症分类研究难以获得稳定可重复的结果。一个现实困境越发凸显：预先筛选的样本预测准确性较高，而更贴近自然人群的样本的预测准确性则低得多。

因此，在这种背景下，孤独症定性特质与定量特质的共存，可能给精准精神病学未来在个体患者的预测方面带来重要影响。

▷绘者：Bee Johnson

孤独症的本质主义与唯名论者

我们尚不明确孤独症的实体性。“本质主义者”（essentialist）认为，孤独症可能具有确定的生物学基础。

而“唯名论者”（nominalist）则认为，它更可能是多因素共同决定的现象合集，其统一性取决于观察者的理论框架和概念界定。尽管临床实践中我们能相对可靠地识别这一状况，但目前仍难以给出确切的定义。

此外，孤独症的多个表征并不总是同时出现，且常表现为不同程度的亚临床表型，这进一步增加了孤独症分类界定的复杂性。

而分类界限模糊和报告病例的多样化病因学和风险因素，这恰恰反应了我们对孤独症认知的现状。要确定孤独症是否具有统一的生物学基础，我们需要兼具这两种立场。这要求我们首先在同质性较高的核心表型群体中寻找可靠的生物标志物，再探索这些标志物在亚临床人群中的表现。虽然这种研究路径并不能保证我们一定能发现统一的生物学机制，但如果继续沿用当前这种谱系概念框架，即使存在某种统一机制，我们也很难发现它。

诊断标准造成的虚假异质性

当前诊断系统中，孤独症定义将非特异性的社会性和重复性分类标准，与四个“开放性”评估维度（智力水平、语言水平、严重程度和并发症）及其所有可能组合相结合。这可能导致ASD分类系统呈现出显著的临床表现异质性。然而，这种表现型层面的异质性，究竟在多大程度上对应着认知功能、神经生物学和遗传基础的真实多样性？

定量特征及其组合效应，降低特异性

当前ASD的分类诊断，建立在七项标准（包括三项社会性和四项重复性行为）的二元化评估基础上。这些标准主要采用定量描述（如社交行为频率的减少）而非定性特征（可辨识的质性差异）。由于其定量属性（缺乏明确的临床阈值定义）和症状连续统特征，导致多种表型捆绑在一起，而这些表型并非ASD特有。

例如，孤独症特有的“非典型注视”和尴尬的表情具有本质区别，但在现有框架下二者都可归于A2标准“社交互动中非言语沟通行为缺陷”。相比之下，若引入定性指标，如快速的初始面部注视后缺乏社交互惠的行为特征，则可显著提升诊断特异性。

临床限定词的引入，增加了诊断的不确定性

ASD的四个临床限定词（智力、语言、严重程度和共病状况），最初旨在解释孤独症表现不可避免的异质性，例如非语言和过度语言的ASD个体之间的差异。但这些限定词的引入，反而加剧了ASD的异质性，使孤独症变成了一个与“智力残疾”和“神经发育障碍”一样模糊的诊断类别。

临床限定词的引入，使孤独症变成了

一个与“智力残疾”和“神经发育障碍”

一样模糊的诊断类别。

此外，现有诊断体系未能规范这些限定词与七项核心标准间的约束性。例如，区分字母和数字的熟练掌握与动词实际使用的生疏运用，将为语言水平这一定量指标提供重要的定性信息。

概念模糊性助长异质性

当前ASD谱系异质性的加剧，可归因于两个关键概念的界定问题：其一是临床阈值判定标准的主观性假设，其二是在缺乏明确排除标准和鉴别诊断指南的情况下，过度包容地接纳各类神经遗传或精神状况作为共病表现。

临床判断都是主观的吗？

ASD谱系中异质性的一个主要来源，是临床显著性阈值的降低。这种往往以"临床判断必然要具体情况具体分析"为理据，质疑统一标准的可行性。这种观点通常来源于对“自然”分类边界的哲学传统的质疑。

哲学传统中，常以柏拉图的"自然关节"隐喻强调客观分类边界的存在 —— 正如屠夫能够沿着天然关节解剖，疾病分类也应遵循自然界限。然而，这一隐喻在ASD研究中被转化为“在肉饼上寻找关节”。

"自然关节"的隐喻，

在ASD研究中成了“在肉饼上寻找关节”。

当孤独症在几十年前被首次发现时，“关节”还是清晰可辨的。然而，随着孤独症表型被“研磨”成症状或特质，它们消失了。即便采用多维度标准替代整体模式识别，仍未能建立可靠的临床鉴别体系。在“包容性”理念下，异质性渗透进临床亚型之间的界限，最终形成了一个边界模糊的"谱系"概念，“肉饼”就此成型。

▷绘者：Marisabel Fernandez

综合征性与非综合征性ASD都有遗传学基础？

尽管特定的神经遗传综合征（如脆性X综合征、威廉姆斯综合征）或已知的拷贝数变异（如16p11.2），确实显示出较高的ASD样表现。但研究也提示，任何伴有一定程度智力残疾和行为问题的神经发育障碍，都可能满足孤独症的某些诊断标准。

有观点认为，随着研究进展，当前被归类为非综合征性的ASD可能最终被证实具有特定的遗传学基础。然而，这种推测缺乏实证支持：携带与未携带高渗透性从头突变的ASD患者表现出显著的表型差异，从头突变的强效应与常见变异的累积效应呈现不同的致病机制，而综合征性ASD相关的遗传变异和病理通路在非综合征性ASD中罕见。

“孤独特质”等于孤独症吗？

▷图3.孤独症相关研究变化趋势. 左图：在普通人群和其他临床状况中研究孤独特质的已发表研究数量，在过去十年中显示出八倍的增长。右图：进行孤独症研究的已发表实证研究数量，在过去十年中显示出四倍的增长。来源：[1]

孤独症筛查问卷和社会反应量表等工具表明，“孤独特质在普通人群中呈连续分布”。这一发现促成了众多新兴研究，例如将孤独特质与男性气质、厌食症或剖宫产等因素联系起来，这些研究过去十年中的涨幅是孤独症实证研究总数的两倍（图3）。

在许多精神或神经系统疾病研究中，研究者往往过于轻易地将观察到的社交行为特征标签化为"孤独特质"，而忽视了这些特征可能源于其他特定状况的可能性。

但是，这些“孤独特质”是否确实指向孤独症？如果这些特质是从症状组合模式中提取出来的，答案就是否定的。就像并非所有带条纹的动物都是老虎，也并非所有条纹都是虎纹。

孤独症的异质性，
是人为的，还是真实存在的？

当典型临床表现与其变异形式之间的亲缘关系得到生物学验证时，这种异质性可能确实属于一种孤独症信号，例如发展性转化、某些（而非全部）智力和语言水平相关的表现变化，以及一些孤独症亚型的家族聚集现象。

发展性转化

通过整合标志性特征的时间进程来消除年龄引起的变异，可以在一定程度上降低群体变异带来的异质性。孤独症标志的发展性转化，总体上随着年龄增长差异性逐渐减小，但这并非一个连续的过程。许多重复行为和限制性兴趣方面的标志，呈现出独特的发育轨迹。

例如，“手引导”行为就是一个典型例子。“手引导”是指孩子用非语言的方式表示他想要什么，这一举动结合了非典型的请求方式（符合“异常社交方式”标志）、特定的语言限定词值（无语言平台期）、非语言智力（在正常范围内）以及特定年龄范围（2-5岁）。

同样，拍手、侧视、明显的共同注意缺失，甚至大多数自我伤害行为都有一个“黄金年龄”。这些发现支持将发生年龄与限定词值以及定性分类标志相结合的诊断方法，这可以提高临床医生识别孤独症特征的能力。

▷绘者：Surasti Puri

家族聚集是否验证了孤独症的异质性？

研究表明，与一般人群相比，孤独症患者一级亲属的认知、运动和精神障碍的患病率增加。这种家族聚集现象涵盖了孤独症谱系下的多种表现，从同胞兄妹间不同的孤独症亚型（如有无语言起始延迟（Speech Onset Delay）到亚阈值异常或“广泛性孤独症表型”。在极端情况下，甚至出现与孤独症表型重叠较低且在表型水平上被视为鉴别诊断的家族并发症，如特定语言障碍或明确不同的心境障碍。

这种家族聚集现象，验实了典型和非典型孤独症表现之间存在某种机制联系。然而，这不应成为将任何与孤独症有轻微相似的表现都纳入“亚组”或“特质”维度的理由。

行为遗传学研究已经确认，遗传变异与由此产生的表型之间存在独立性，例如22q11.2缺失综合征就表现出可变的外显率，并与多种表型无关的精神状况相关。而给任何偏离典型社交表型的微小变化都贴上“孤独症”的标签，哪怕这些状况与完整表型的关系尚未得到证实——这又是毫无科学依据的“孤独症例外”的另一例子。

承认人为异质性的影响

近年来，神经认知孤独症研究中的研究效应值持续降低，这种现象很可能源于人为异质性的不断增加，从而影响了我们建立准确的孤独症神经生物学模型。针对这一问题，我们建议通过修改诊断标准和研究策略两个层面进行改进。

从典型表现重新构建孤独症亚组

需要充分认识到临床专家积累的认知图式，远超现有诊断工具所能提供的信息。因此，新的诊断标准应基于这种专业知识，将典型人群的表型分解为更有助于识别孤独症的定性标志，即使这些标志可能与DSM现有框架不完全一致。

临床实践表明，专家对"典型"孤独症的识别能力明显优于任何基于检查表的诊断工具，且这种识别的可靠性不受年龄、智商和功能水平的影响。在诊断过程中，自上而下地寻找符合标准的行为模式，本质上比自下而上地识别这些标准，更具包容性。

未来的孤独症诊断标准修订还应限制当前临床限定词的随意组合；相反，将特定限定词值的组合与特定临床亚型相关联可能是有益的。

▷绘者：Yanika Ezhevska

先分别研究孤独症亚组，再进行比较

与其先验地假设所有ASD表现都代表同一种状况，不如分别研究潜在的孤独症亚组，在它们在目标变量上相似时才进行合并。

除了有无语言起始延迟（SOD）的非综合征性孤独症，候选亚组还包括综合征性孤独症，以及经过验证和未验证的亚组个体。

将语言因素排除在诊断标准之外会产生双重隐患：一方面增加了群体的异质性，另一方面可能丢失重要的诊断信息。特别是语言发展起始延迟（SOD）的病史，不仅对个体的语言发展有终身影响，还会影响其能力发展特征、认知表现、运动技能、兴趣范围，以及大脑的结构和功能特征。当我们不加区分地将不同语言发展史的群体合并分析时，这些重要的差异特征往往会被掩盖。

在研究中，智商水平、并发症状和语言发展轨迹的不同组合，可以界定出具有独特特征的亚组，每个亚组都具有其特定的神经生物学和遗传学特征。如果忽视这种分组的必要性，可能导致原本在典型个体中清晰可见的生物标志物和神经认知特征被稀释。这种稀释效应不仅增加了研究中出现假阴性结果的风险，还可能模糊早期研究发现的重要线索。

即使在统计分析中考虑了这些变量的协变关系，如果研究过程中不慎混合了具有本质差异的亚组，仍可能出现辛普森悖论，导致研究结论失真。

▷绘者：Yanika Ezhevska

在孤独症谱系之前研究孤独症

我们有理由保留一条专门研究典型孤独症的研究主线，因为它在当前的谱系诊断方法下有消失的风险。

例如，追踪学龄前到学龄期儿童社交沟通能力的改善过程，我们能够更好地理解这些标志的时间特征信息。这些知识将有助于提高这些标志的特异性和对回顾性诊断的贡献。

此外，除了非特异性的严重程度阈值外，还需要保留与典型孤独症表型的定性相似性阈值。

重新定义孤独特质

将其命名为“孤独特质”而非“社会特质”或“重复特质”，这暗示了这些特征与孤独症之间的关系，无论是机制上的还是表型上的。这种联系虽然看似明显，但仍应得到科学验证。这些特质的“孤独症”属性，需要考察其定性特征、在典型状况中的共现模式，以及通过情境验证确认其早期发育中是否存在超过阈值的表现。

“孤独特质”一词，应该且只应在

其孤独症性质得到验证的背景下才能使用。

“孤独特质”这一概念，即“某种条件是否具有孤独特质”，在完成这种验证之前，“孤独特质”还不是“孤独症”。除非得到验证，否则普通人群中或某些非孤独症状况中的特质研究，对超过阈值的孤独症没有价值。

结论

孤独症谱系被普遍接受的异质性，既不是自然的生物学事实，也未经严谨的经验验证。我们当前的孤独症概念，部分源于我们被非特异性标准和对共识的渴望所强化的无知。

孤独症鉴别诊断作为研究问题的消失，孤独症与孤独特质未经证实就被共识接受的同化，以及将受早期假设污染的结果浓缩为表面真理的元分析，所有这些都促成了一无所获的持久机制。

现在，是时候将孤独症研究引向典型个体，并将孤独症的异质性限制在与典型孤独症个体具有可追溯联系的表型变体中。

原文链接：Mottron L, Bzdok D. Autism spectrum heterogeneity: fact or artifact?. Mol Psychiatry. 2020;25(12):3178-3185. doi:10.1038/s41380-020-0748-y

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