瞄准特定基因组区域，因美纳公司最新研究亮相2025ACMG

导 读

2025年美国医学遗传学与基因组学学会年会（ACMG）本月在洛杉矶举行，来自世界各地的医学遗传学与基因组学领域顶级专家、业内相关公司等汇聚于此，分享最新研究成果，促进临床遗传学和基因组学的科学和实践。

罕见病虽然发病率低，但全球累计影响了超3亿患者，其误诊率高达40%，通常会造成治疗延误并给患者及家庭带来沉重医疗负担。传统外显子测序因无法检测非编码区突变、结构变异等，漏诊率高达80%。近期研究显示，通过将全基因组测序（WGS）和生信分析技术相结合可全面检测基因组变异，提高诊断率。

在2025年ACMG年会上，因美纳展示了WGS以及改进后的生物信息学如何成功解决罕见遗传病案例，凸显了临床全基因组测序（cGS）和先进生物信息学软件在诊断罕见遗传病方面的强大能力。据悉，这些研究成果来自因美纳实验室服务（ILS），ILS是因美纳公司旗下经CLIA及CAP认证且获得纽约州批准的临床实验室，通过将因美纳的产品转化应用于临床检测，推动基因组学解决方案的普及。

基因组测序在两例诊断困难的病例中检测到

转座子(Transposable Element, TE)插入

在全基因组范围内，部分区域因重复序列、染色体缺失或核苷酸重复等问题，难以进行精准测序，进而干扰了对人类发育和功能至关重要的基因检测。因美纳联合华盛顿大学、桑福德儿童专科诊所和Le Bonheur儿童医院开展的研究中，针对两个病例，外部实验室虽检测到一种基因变异，但鉴于患者疑似患有常染色体隐性遗传病，理论上应存在两种致病变异。该研究基于ILS技术，借助全基因组测序（WGS），成功发现了第二种致病变异。

该研究综合运用了cGS、光学基因组图谱以及先进的生物信息学分析等技术手段。在病例1中，不仅确认了既往发现的AGL基因变异，还发现了新的Alu元件插入变异，该变异引发了外显子跳跃和移码突变；在病例2中，除确认POMT1基因变异外，还发现了新的转座子元件插入变异，导致移码突变及蛋白质功能丧失。

该研究表明，检测转座子元件（TEs）能够显著提高诊断率。作为一线检测方法，cGS能够发现多种类型的基因变异，对于疑似遗传病患者具有重要意义。它不仅能够缩短诊断时间，减少侵入性检测，还能为遗传咨询提供关键信息，从而改善患者的诊疗过程。

因美纳实验室服务的临床实验室主任Akanchha Kesari博士表示：“借助先进的生物信息学和有针对性的解读，这种类型的变异可以通过短读长技术轻松检测到。这将有助于我们为更多仍在寻求答案的患者提供诊断。”

全基因组测序识别单亲二体

(Uniparental Hetero and Isodisomy)

人类正常情况下拥有23对染色体，每对同源染色体中一条来自父亲，另一条来自母亲。然而，单亲二体（Uniparental Disomy, UPD）是一种特殊的遗传异常现象，指的是某对同源染色体完全或部分仅来自父母一方。其中，单亲异二体（Uniparental Heterodisomy, UPhD）是指一对染色体均来自父母一方的两条同源染色体，而单亲同二体（Uniparental Isodisomy, UPiD）则是指一对染色体来自父母一方的同一条染色体。这两种情况均可能导致染色体上某些基因无法正常发挥作用。

在与华盛顿大学医学院合作的另一项研究中，报道了一例因单亲异二体和单亲同二体导致的非典型1b型假性甲状旁腺功能减退症（PHP1b）病例。该病例中，通过对一名自幼出现骨骼异常等症状的27岁男性及其父母进行三人临床全基因组测序（Trio cGS）及分析，发现患者20号染色体存在单亲异二体和单亲同二体，且与GNAS基因相关的母源性印迹缺失，为诊断提供了有力证据。外部实验室通过其他检测方式进一步证实了这一结果，从而为患者做出了可靠的分子诊断。该研究显示，Trio cGS可用于检测单亲二体，有助于诊断印记疾病，即使临床表现复杂或不典型，这种方法也具有重要的应用价值。

临床基因组测序数据进行重分析可提高诊断率

尽管cGS在诊断儿科急性护理及门诊罕见遗传病方面已显示出一定作用，但仍有部分病例未能确诊。在因美纳的这一项研究中，研究人员对美国新生儿重症监护病房（NICU）的351例新生儿的cGS数据进行了回顾性重新分析。他们从存档的FASTQ文件出发，利用DRAGEN DNA分析流程（v4.0）和Emedgene（v32）进行变异检测、注释、分析和优先级排序。结果显示，重新分析使诊断率提高了4%。该研究证明，对历史病例进行系统重新分析是可行且有效的。

因美纳医学基因组学实验室服务高级总监Denise Perry是一位经过专业认证且持有执照的遗传咨询师，她在10年前加入因美纳。她指出：“我们使用更新后的DRAGEN分析流程和Emedgene软件对整个队列进行重新分析，不仅找到了之前相同的诊断变异，还因技术进步和信息更新，为14名患者额外找到了准确的诊断结果。”同时强调技术进步和信息更新对提高诊断率的重要性，这不仅体现了因美纳对产品和解决方案持续改进的承诺，也反映了整个领域在罕见病诊断方面的巨大进步。

全外显子组测序实现高度同源HBA和SMN基因精准分型

HBA1/2基因中的有害拷贝数变异（CNVs）可导致α-地中海贫血症，而SMN1/2基因中的CNVs则是脊髓性肌萎缩症（SMA）的致病因素。这两种疾病均为常染色体隐性遗传病，携带者频率较高，因此对HBA和SMN基因进行筛查是评估携带者状态的重要手段。然而，由于HBA和SMN基因与旁系同源基因具有高度同源性，常规测序和生物信息学分析难以准确分型。

为解决这一难题，因美纳开发了DRAGEN SMN和DRAGEN HBA靶向检测程序，作为DRAGEN v4.0的一部分。此外，还设计了一种可添加到外显子组中的spike-in panel，结合使用可在外显子组测序数据中对HBA和SMN基因进行准确分型。该方法经验证具有高精度，其检测结果与正交方法（如全基因组测序，WGS）高度一致。同时，它解决了富集检测中探针捕获偏差的标准化问题，spike-in panel确保了对用于区分旁系同源基因拷贝数的内含子和基因间区域的覆盖。

结 语

因美纳在临床全基因组测序（ cGS ）领域的创新成果通过四张海报得以呈现，充分展现了公司在提升 cGS 检测诊断率方面的持续努力。

Perry参与了海报内容的撰写，她指出：“cGS在罕见遗传病诊断中具有显著价值，能够高效覆盖基因组中与医学相关的区域，寻找潜在的致病DNA变异。为此，我们必须借助先进的生物信息学软件和工具，精准定位致病位点。” 前两张海报展示了因美纳在基因组中检测到的复杂DNA变异类型，这些变异不仅证实了患者的临床表型，还涵盖了以往常规cGS数据中难以测序和解读的变异。

Perry总结道：“我们始终致力于改进产品和解决方案，为患者明确罕见病病因，并为医生提供精准的诊断信息，助力其制定最佳治疗方案。”

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